直播时间:2021年06月12日15:28主讲人:陈栋主任医师华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植外科
第一章 总则 第一条 为了规范人体器官移植,保证医疗质量,保障人体健康,维护公民的合法权益,制定本条例。 第二条 在中华人民共和国境内从事人体器官移植,适用本条例;从事人体细胞和角膜、骨髓等人体组织移植,不适用本条例。 本条例所称人体器官移植,是指摘取人体器官捐献人具有特定功能的心脏、肺脏、肝脏、肾脏或者胰腺等器官的全部或者部分,将其植入接受人身体以代替其病损器官的过程。 第三条 任何组织或者个人不得以任何形式买卖人体器官,不得从事与买卖人体器官有关的活动。 第四条 国务院卫生主管部门负责全国人体器官移植的监督管理工作。县级以上地方人民政府卫生主管部门负责本行政区域人体器官移植的监督管理工作。 各级红十字会依法参与人体器官捐献的宣传等工作。 第五条 任何组织或者个人对违反本条例规定的行为,有权向卫生主管部门和其他有关部门举报;对卫生主管部门和其他有关部门未依法履行监督管理职责的行为,有权向本级人民政府、上级人民政府有关部门举报。接到举报的人民政府、卫生主管部门和其他有关部门对举报应当及时核实、处理,并将处理结果向举报人通报。 第六条 国家通过建立人体器官移植工作体系,开展人体器官捐献的宣传、推动工作,确定人体器官移植预约者名单,组织协调人体器官的使用。第二章 人体器官的捐献 第七条 人体器官捐献应当遵循自愿、无偿的原则。 公民享有捐献或者不捐献其人体器官的权利;任何组织或者个人不得强迫、欺骗或者利诱他人捐献人体器官。 第八条 捐献人体器官的公民应当具有完全民事行为能力。公民捐献其人体器官应当有书面形式的捐献意愿,对已经表示捐献其人体器官的意愿,有权予以撤销。 公民生前表示不同意捐献其人体器官的,任何组织或者个人不得捐献、摘取该公民的人体器官;公民生前未表示不同意捐献其人体器官的,该公民死亡后,其配偶、成年子女、父母可以以书面形式共同表示同意捐献该公民人体器官的意愿。 第九条 任何组织或者个人不得摘取未满18周岁公民的活体器官用于移植。 第十条 活体器官的接受人限于活体器官捐献人的配偶、直系血亲或者三代以内旁系血亲,或者有证据证明与活体器官捐献人存在因帮扶等形成亲情关系的人员。第三章 人体器官的移植 第十一条 医疗机构从事人体器官移植,应当依照《医疗机构管理条例》的规定,向所在地省、自治区、直辖市人民政府卫生主管部门申请办理人体器官移植诊疗科目登记。 医疗机构从事人体器官移植,应当具备下列条件: (一)有与从事人体器官移植相适应的执业医师和其他医务人员; (二)有满足人体器官移植所需要的设备、设施; (三)有由医学、法学、伦理学等方面专家组成的人体器官移植技术临床应用与伦理委员会,该委员会中从事人体器官移植的医学专家不超过委员人数的1/4; (四)有完善的人体器官移植质量监控等管理制度。 第十二条 省、自治区、直辖市人民政府卫生主管部门进行人体器官移植诊疗科目登记,除依据本条例第十一条规定的条件外,还应当考虑本行政区域人体器官移植的医疗需求和合法的人体器官来源情况。 省、自治区、直辖市人民政府卫生主管部门应当及时公布已经办理人体器官移植诊疗科目登记的医疗机构名单。 第十三条 已经办理人体器官移植诊疗科目登记的医疗机构不再具备本条例第十一条规定条件的,应当停止从事人体器官移植,并向原登记部门报告。原登记部门应当自收到报告之日起2日内注销该医疗机构的人体器官移植诊疗科目登记,并予以公布。 第十四条 省级以上人民政府卫生主管部门应当定期组织专家根据人体器官移植手术成功率、植入的人体器官和术后患者的长期存活率,对医疗机构的人体器官移植临床应用能力进行评估,并及时公布评估结果;对评估不合格的,由原登记部门撤销人体器官移植诊疗科目登记。具体办法由国务院卫生主管部门制订。 第十五条 医疗机构及其医务人员从事人体器官移植,应当遵守伦理原则和人体器官移植技术管理规范。 第十六条 实施人体器官移植手术的医疗机构及其医务人员应当对人体器官捐献人进行医学检查,对接受人因人体器官移植感染疾病的风险进行评估,并采取措施,降低风险。 第十七条 在摘取活体器官前或者尸体器官捐献人死亡前,负责人体器官移植的执业医师应当向所在医疗机构的人体器官移植技术临床应用与伦理委员会提出摘取人体器官审查申请。 人体器官移植技术临床应用与伦理委员会不同意摘取人体器官的,医疗机构不得做出摘取人体器官的决定,医务人员不得摘取人体器官。 第十八条 人体器官移植技术临床应用与伦理委员会收到摘取人体器官审查申请后,应当对下列事项进行审查,并出具同意或者不同意的书面意见: (一)人体器官捐献人的捐献意愿是否真实; (二)有无买卖或者变相买卖人体器官的情形; (三)人体器官的配型和接受人的适应症是否符合伦理原则和人体器官移植技术管理规范。 经2/3以上委员同意,人体器官移植技术临床应用与伦理委员会方可出具同意摘取人体器官的书面意见。 第十九条 从事人体器官移植的医疗机构及其医务人员摘取活体器官前,应当履行下列义务: (一)向活体器官捐献人说明器官摘取手术的风险、术后注意事项、可能发生的并发症及其预防措施等,并与活体器官捐献人签署知情同意书; (二)查验活体器官捐献人同意捐献其器官的书面意愿、活体器官捐献人与接受人存在本条例第十条规定关系的证明材料; (三)确认除摘取器官产生的直接后果外不会损害活体器官捐献人其他正常的生理功能。 从事人体器官移植的医疗机构应当保存活体器官捐献人的医学资料,并进行随访。 第二十条 摘取尸体器官,应当在依法判定尸体器官捐献人死亡后进行。从事人体器官移植的医务人员不得参与捐献人的死亡判定。 从事人体器官移植的医疗机构及其医务人员应当尊重死者的尊严;对摘取器官完毕的尸体,应当进行符合伦理原则的医学处理,除用于移植的器官以外,应当恢复尸体原貌。 第二十一条 从事人体器官移植的医疗机构实施人体器官移植手术,除向接受人收取下列费用外,不得收取或者变相收取所移植人体器官的费用: (一)摘取和植入人体器官的手术费; (二)保存和运送人体器官的费用; (三)摘取、植入人体器官所发生的药费、检验费、医用耗材费。 前款规定费用的收取标准,依照有关法律、行政法规的规定确定并予以公布。 第二十二条 申请人体器官移植手术患者的排序,应当符合医疗需要,遵循公平、公正和公开的原则。具体办法由国务院卫生主管部门制订。 第二十三条 从事人体器官移植的医务人员应当对人体器官捐献人、接受人和申请人体器官移植手术的患者的个人资料保密。 第二十四条 从事人体器官移植的医疗机构应当定期将实施人体器官移植的情况向所在地省、自治区、直辖市人民政府卫生主管部门报告。具体办法由国务院卫生主管部门制订。第四章 法律责任 第二十五条 违反本条例规定,有下列情形之一,构成犯罪的,依法追究刑事责任: (一)未经公民本人同意摘取其活体器官的; (二)公民生前表示不同意捐献其人体器官而摘取其尸体器官的; (三)摘取未满18周岁公民的活体器官的。 第二十六条 违反本条例规定,买卖人体器官或者从事与买卖人体器官有关活动的,由设区的市级以上地方人民政府卫生主管部门依照职责分工没收违法所得,并处交易额8倍以上10倍以下的罚款;医疗机构参与上述活动的,还应当对负有责任的主管人员和其他直接责任人员依法给予处分,并由原登记部门撤销该医疗机构人体器官移植诊疗科目登记,该医疗机构3年内不得再申请人体器官移植诊疗科目登记;医务人员参与上述活动的,由原发证部门吊销其执业证书。 国家工作人员参与买卖人体器官或者从事与买卖人体器官有关活动的,由有关国家机关依据职权依法给予撤职、开除的处分。 第二十七条 医疗机构未办理人体器官移植诊疗科目登记,擅自从事人体器官移植的,依照《医疗机构管理条例》的规定予以处罚。 实施人体器官移植手术的医疗机构及其医务人员违反本条例规定,未对人体器官捐献人进行医学检查或者未采取措施,导致接受人因人体器官移植手术感染疾病的,依照《医疗事故处理条例》的规定予以处罚。 从事人体器官移植的医务人员违反本条例规定,泄露人体器官捐献人、接受人或者申请人体器官移植手术患者个人资料的,依照《执业医师法》或者国家有关护士管理的规定予以处罚。 违反本条例规定,给他人造成损害的,应当依法承担民事责任。 违反本条例第二十一条规定收取费用的,依照价格管理的法律、行政法规的规定予以处罚。 第二十八条 医务人员有下列情形之一的,依法给予处分;情节严重的,由县级以上地方人民政府卫生主管部门依照职责分工暂停其6个月以上1年以下执业活动;情节特别严重的,由原发证部门吊销其执业证书: (一)未经人体器官移植技术临床应用与伦理委员会审查同意摘取人体器官的; (二)摘取活体器官前未依照本条例第十九条的规定履行说明、查验、确认义务的; (三)对摘取器官完毕的尸体未进行符合伦理原则的医学处理,恢复尸体原貌的。 第二十九条 医疗机构有下列情形之一的,对负有责任的主管人员和其他直接责任人员依法给予处分;情节严重的,由原登记部门撤销该医疗机构人体器官移植诊疗科目登记,该医疗机构3年内不得再申请人体器官移植诊疗科目登记: (一)不再具备本条例第十一条规定条件,仍从事人体器官移植的; (二)未经人体器官移植技术临床应用与伦理委员会审查同意,做出摘取人体器官的决定,或者胁迫医务人员违反本条例规定摘取人体器官的; (三)有本条例第二十八条第(二)项、第(三)项列举的情形的。 医疗机构未定期将实施人体器官移植的情况向所在地省、自治区、直辖市人民政府卫生主管部门报告的,由所在地省、自治区、直辖市人民政府卫生主管部门责令限期改正;逾期不改正的,对负有责任的主管人员和其他直接责任人员依法给予处分。 第三十条 从事人体器官移植的医务人员参与尸体器官捐献人的死亡判定的,由县级以上地方人民政府卫生主管部门依照职责分工暂停其6个月以上1年以下执业活动;情节严重的,由原发证部门吊销其执业证书。 第三十一条 国家机关工作人员在人体器官移植监督管理工作中滥用职权、玩忽职守、徇私舞弊,构成犯罪的,依法追究刑事责任;尚不构成犯罪的,依法给予处分。第五章 附则 第三十二条 本条例自2007年5月1日起施行。
卫医发〔2006〕94号各省、自治区、直辖市卫生厅局,新疆生产建设兵团卫生局:为了规范和加强人体器官移植技术临床应用管理,保证医疗质量和医疗安全,保护患者健康,我部组织制定了《人体器官移植技术临床应用管理暂行规定》。现印发给你们,请遵照执行。 二○○六年三月十六日 第一章 总则第一条 为规范人体器官移植技术临床应用,保证医疗质量和医疗安全,保护患者健康,根据《执业医师法》和《医疗机构管理条例》等法律、法规,制定本规定。第二条 本规定所称人体器官移植技术是指将他人的具有功能的心脏、肺脏、肝脏、肾脏等器官移植给患者以代替其病损器官的技术。第三条 医疗机构开展人体器官移植必须遵守本规定。第四条 卫生部主管全国人体器官移植工作。卫生部成立人体器官移植技术临床应用委员会,负责组织相关专家拟订全国人体器官移植技术临床应用规范,对省级卫生行政部门上报的人体器官移植技术临床应用规划提出评议意见。第五条 省、自治区、直辖市卫生行政部门(以下简称省级卫生行政部门)根据人体器官移植医疗需求、本行政区域人体器官移植技术和人才队伍水平等综合因素,制订本行政区域人体器官移植技术临床应用规划,并报卫生部备案。省级卫生行政部门应当根据报卫生部备案的人体器官移植技术临床应用规划,对本行政区域开展人体器官移植的医疗机构进行合理布局,严格控制数量,严格技术准入。第六条 县级以上地方卫生行政部门应当严格加强对医疗机构开展人体器官移植的监督管理。第二章诊疗科目登记第七条 医疗机构开展人体器官移植技术临床应用,必须按照《医疗机构管理条例》和本规定,向省级卫生行政部门申请办理器官移植相应专业诊疗科目登记。第八条 申请办理器官移植相应专业诊疗科目登记的医疗机构原则上为三级甲等医院,并必须具备下列条件:(一)有具备人体器官移植技术临床应用能力的本院在职执业医师和与开展的人体器官移植相适应的其他专业技术人员;(二)有与开展的人体器官移植技术临床应用相适应的设备、设施;(三)有人体器官移植技术临床应用与伦理委员会;(四)有完善的技术规范和管理制度。特殊情况下,上款规定以外的其他医院申请办理器官移植相应专业诊疗科目登记的,除必须具备前款规定的条件外,还必须符合所在地省级卫生行政部门向卫生部备案的人体器官移植技术临床应用规划。凡不符合规划的,省级卫生行政部门不得准予登记。第九条 医疗机构申请办理器官移植相应专业诊疗科目登记时,应当向省级卫生行政部门提交下列材料:(一)器官移植相应专业诊疗科目登记申请书;(二)《医疗机构执业许可证》复印件;(三)医院评审证书复印件;(四)拟开展人体器官移植的执业医师和与拟开展的人体器官移植相适应的其他专业技术人员名单及其专业履历;(五)与拟开展的人体器官移植相适应的设备目录、性能、工作状况说明和相应辅助设施情况说明;(六)人体器官移植技术临床应用与伦理委员会组成及人员名单;(七)与拟开展人体器官移植相关的技术规范和管理制度;(八)省级以上卫生行政部门规定的其他材料。第十条 省级卫生行政部门接到医疗机构办理器官移植相应专业诊疗科目登记申请时,应当组织专家对其申请的器官移植相应专业诊疗科目的临床应用能力进行评价。人体器官移植技术临床应用能力评价程序由省级卫生行政部门制定。第十一条 省级卫生行政部门组织对医疗机构人体器官移植技术临床应用能力评价时,可以聘请本行政区域范围内的专家,也可以聘请其他省、自治区、直辖市专家。参加评价的专家应当遵守评价程序及相关规定,确保评价的客观、公正、科学,并对评价结论负责。评价过程和内容应当有完整记录,并存档备查。第十二条 省级卫生行政部门对通过评价且符合本行政区域人体器官移植技术临床应用规划的,在其《医疗机构执业许可证》外科诊疗科目下设相应专业中增加器官移植项目登记。省级卫生行政部门应当在准予器官移植项目登记前,对医疗机构进行现场核实。第十三条 省级卫生行政部门应当及时将准予器官移植项目登记的医疗机构名单报送卫生部备案。报送医疗机构名单时,还应当同时报送本规定第八条规定的执业医师名单及其个人专业履历。第十四条 省级卫生行政部门应当及时向社会公布取得器官移植相应专业诊疗科目登记的医疗机构名单和具有人体器官移植技术临床应用能力的执业医师名单。第十五条 未取得器官移植相应专业诊疗科目登记的医疗机构不得开展人体器官移植。第十六条 不具有人体器官移植技术临床应用能力的执业医师,不得开展人体器官移植。具有人体器官移植技术临床应用能力的执业医师,不得到未取得器官移植相应专业诊疗科目登记的医疗机构开展人体器官移植。第十七条 未取得器官移植相应专业诊疗科目登记的三级综合医院在同时出现下列三种特殊情况时,经所在地省级卫生行政部门同意,可以邀请已取得器官移植相应专业诊疗科目登记的医疗机构中具有人体器官移植技术临床应用能力的执业医师来本医院开展人体器官移植手术: (一)供移植人体器官对血液供应有较高要求(如心脏移植);(二)供移植人体器官不能及时运送至取得器官移植诊疗科目登记的医疗机构;(三)患者病情危重。上款规定的三级综合医院应当是人体器官捐献者所在地的医院,且具备手术、重症监护和免疫排斥反应应急处理等条件。具有人体器官移植技术临床应用能力的执业医师在完成人体器官移植手术后,应当待患者病情平稳后方可返回其执业注册的医疗机构。第十八条 医疗机构开展人体器官移植的执业医师发生变动或者有关的主要设备、设施及其他关键辅助支持条件发生变化,不再具备第八条规定条件的,应当立即停止人体器官移植技术临床应用,并向准予登记的省级卫生行政部门办理注销器官移植相应专业诊疗科目登记手续。第三章 临床应用管理第十九条 医疗机构开展人体器官移植,必须严格遵守《执业医师法》、《医疗机构管理条例》等法律、法规、部门规章和诊疗护理规范、常规,严格遵守医学和伦理学原则,严格根据患者病情、可选择的治疗方案、患者经济承受能力等因素综合判断治疗措施,因病施治,合理治疗,严格掌握人体器官移植的适应症。对不符合法律、法规和医学伦理学原则的,不得开展人体器官移植。第二十条 医疗机构开展人体器官移植应当与其功能、任务和能力相适应,保证移植人体器官来源合法,有固定、充足、安全的血液和血液制品来源。第二十一条 医疗机构应当制定保障人体器官移植技术临床应用的医疗质量和医疗安全的规章制度,建立技术档案,并定期进行安全性、应用效果和合理使用情况评估。第二十二条 医疗机构应当建立人体器官移植技术临床应用与伦理委员会。人体器官移植技术临床应用与伦理委员会应当由管理、医疗、护理、药学、法律、伦理等方面的专家组成,从事人体器官移植的医务人员人数不得超过委员会委员总人数的四分之一。第二十三条 医疗机构必须建立人体器官移植技术临床应用论证制度。医疗机构每例次人体器官移植前,必须将人体器官移植病例提交本医疗机构人体器官移植技术临床应用与伦理委员会进行充分讨论,并说明人体器官来源合法性及配型情况,经同意后方可为患者实施人体器官移植。人体器官移植技术临床应用与伦理委员会进行人体器官移植论证的人数应当为单数,参加论证的委员应当与本例次人体器官移植无利害关系,且从事人体器官移植的委员人数不得超过该论证总人数的四分之一。第二十四条 实施人体器官移植前,医疗机构应当向患者和其家属告知手术目的、手术风险、术后注意事项、可能发生的并发症及预防措施等,并签署知情同意书。第二十五条 手术医师应当在手术结束后的48小时内书面向医疗机构人体器官移植技术临床应用与伦理委员会报告人体器官移植情况。第二十六条 医疗机构应当加强对人体器官移植医疗质量管理,提高手术成功率、移植人体器官和术后患者的长期存活率,建立人体器官移植患者随访制度。第二十七条 人体器官不得买卖。医疗机构用于移植的人体器官必须经捐赠者书面同意。捐赠者有权在人体器官移植前拒绝捐赠器官。第二十八条 医疗机构摘取尸体器官的,应当对尸体进行必要的、符合社会伦理道德的处理。第二十九条 医疗机构进行活体器官摘取前,应当由本医疗机构人体器官移植技术临床应用与伦理委员会主持听证,邀请医学、法学、伦理学、社会学等方面的专家和活体器官捐赠者本人及其家属参加,确认符合法律、法规和医学伦理学原则、是活体器官捐赠者本人真实意愿、无买卖人体器官或者变相买卖人体器官后,方可进行活体器官移植。第三十条 医疗机构在摘取活体器官捐赠者所同意捐赠的器官前,应当充分告知捐赠者及其家属摘取器官手术风险、术后注意事项、可能发生的并发症及预防措施等,并签署知情同意书。医疗机构及其医务人员未经捐赠者及其家属同意,不得摘取活体器官。活体器官移植不应当因捐献活体器官而损害捐赠者相应的正常生理功能。第三十一条 医疗机构对人体器官捐赠者和需要移植的人体器官应当进行必要的检查,防止患者因人体器官移植感染其它疾病,保证人体器官移植的临床疗效。艾滋病病毒感染者或者艾滋病患者、肝炎病毒携带者、梅毒患者等患有经血液传播疾病者和恶性肿瘤患者等的器官不得用于人体器官移植。第三十二条 医疗机构开展人体器官移植应当恪守救死扶伤、治病救人的医德规范。医疗机构及其任何工作人员不得利用人体器官或者人体器官移植,牟取不正当利益。第三十三条 医疗机构应当严格按照国家规定的标准收费,主动接受患者及其家属有关医疗费用的查询和监督。严禁自立收费项目、分解收费、重复收费、比照收费、超标准收费等乱收费行为。第三十四条 医疗机构及其医务人员开展试验性人体器官移植,必须进行技术论证,并按照有关规定取得批准。医疗机构开展试验性人体器官移植应当履行告知义务,征得患者本人和其家属书面同意。试验性人体器官移植不得向患者收取任何费用。有关给予患者补偿问题,应当在知情同意书中约定。第三十五条 医疗机构开展异种器官移植,应当按照临床科研项目的有关规定取得批准后方可实施。第三十六条 医疗机构应当在完成每例次人体器官移植后30日内,使用卫生部下发的信息管理软件将人体器官移植相关信息报送至省级卫生行政部门。省级卫生行政部门使用卫生部下发的信息管理软件,将本辖区开展人体器官移植相关信息汇总后,分别于每年7月20日前将上半年本辖区人体器官移植相关信息和每年1月20日前将上一年度下半年及上一年度全年本辖区人体器官移植相关信息报送至卫生部。第四章 监督管理第三十七条 县级以上地方卫生行政部门应当加强对开展人体器官移植医疗机构的监督管理,现场监督检查每年不少于一次,并详细记录监督检查结果,发现其不具备本规定第八条规定条件的,准予登记的省级卫生行政部门应当按照程序及时撤销其器官移植相应专业诊疗科目登记。第三十八条 县级以上地方卫生行政部门进行监督检查时,有权采取下列措施:(一)进入工作现场了解情况,调查取证;(二)查阅有关资料,必要时可以复制有关资料;(三)责令医疗机构立即改正违法违规行为。第三十九条 医疗机构违反本规定第二章规定,未经诊疗科目登记擅自开展人体器官移植的,由卫生行政部门按照《医疗机构管理条例》第四十七条的规定给予处罚。第四十条 省级卫生行政部门对不具备人体器官移植技术临床应用能力和不符合本行政区域人体器官移植技术临床应用规划的医疗机构不予登记;对已取得器官移植相应专业诊疗科目的医疗机构,应当定期组织专家对其人体器官移植技术临床应用能力进行评价,对患者平均长期存活率达不到相关要求的,应当及时撤销其器官移植相应专业诊疗科目登记。第四十一条 卫生部对已取得器官移植相应专业诊疗科目的医疗机构开展人体器官移植情况进行巡查。凡发现开展人体器官移植的医疗机构不符合本规定的,责令省级卫生行政部门撤销其器官移植相应专业诊疗科目登记,视情节轻重,对负有责任的主管人员和其他责任人,依法给予行政处分。第四十二条 省级卫生行政部门应当对参加医疗机构人体器官移植技术临床应用能力评价的人员进行年度考核,对年度考核不合格或者发现有下列情形之一的,取消其评价资格,5年内不再聘请其承担评价工作: (一)通过评价的医疗机构不具备开展人体器官移植能力的;(二)不能按照本规定及相关规定完成或者胜任评价工作的;(三)严重违反评价程序的。第四十三条 参加评价工作的人员在评价过程中滥用职权、弄虚作假或者非法收受财物以及牟取其他不正当利益的,由省级卫生行政部门取消其参加评价工作的资格,并由其所在单位给予行政处分。省级卫生行政部门5年内不得再聘任其参加评价工作。第四十四条 卫生行政部门及其工作人员违反规定干预评价工作的,上级卫生行政部门或者工作人员所在的卫生行政部门应当及时纠正;后果严重的,应当给予有关负责人和直接责任人员行政处分。第四十五条 医疗机构和执业医师在开展人体器官移植中有违反《执业医师法》、《医疗机构管理条例》等法律法规行为的,按照有关法律、法规处罚。第五章 附则第四十六条 本规定发布前已经开展人体器官移植的医疗机构,应当在本规定实施后3个月内按照本规定向省级卫生行政部门申请器官移植相应专业诊疗科目登记。在本规定实施后3个月内没有提出登记申请或者省级卫生行政部门决定不予登记的,一律停止开展人体器官移植。本规定发布前未开展人体器官移植的医疗机构,在本规定施行前一律不得开展人体器官移植。第四十七条 本规定自2006年7月1日起施行。
器官移植术后生活质量恢复的一项重要组成部分就是像正常人一样成为父母。许多进行器官移植的女性正值育龄期,在移植前,由于机体处于全身衰竭中,她们的妊娠及妊娠预防并不是她们自己、家人以及医生所关心的问题。但在器官移植后无论男性还是女性性功能大部分都会有不同程度的改善,所以处在生育年龄的受者往往希望与正常人一样,生育自己的子女成为父母。于是,是否能进行正常的生育成为一个不可避免的话题,也将面临与妊娠相关的一系列问题。为了研究移植后妊娠(transplant pregnancy)的问题,成立了相应的组织,目前主要收集和登记移植后妊娠的单位有1991年的成立的美国的国家妊娠登记处(The National Transplant Pregnancy Registry,NTPR),1997年成立英国移植妊娠登记处(UK Transplant Pregnancy)以及欧洲透析移植协会(European Dialysis and Transplant Association, EDTA)负责登记,因为是自愿登记,所以实际收集到的资料仅仅只占很少部分[1,2]。1958年3月10日世界首例肾移植后的妇女妊娠成功,并娩出一男婴[3]。更有意义的是在2008年3月10日,美国的国家妊娠登记处(NTPR)为这名首例移植后出生的男婴主持召开了50周岁盛大的生日纪念会,有幸的是,当年所有当事人包括她接受肾移植的母亲和捐赠肾脏的孪生姊妹,以及当年肾移植的术者即1990年诺贝尔奖获得者Murray也出席了这个生日纪念会,这是一个具有里程碑的纪念会(见第一章图1-11)。在首例移植后妊娠成功后,国内外出现了一系列各种器官移植术后妊娠成功的报道。到目前为止,全世界至少已有1.5万名育龄妇女移植受者生育婴儿,这其中除了肾移植还包括肝心脏、肺、小肠、胰腺移植和多器官移植术后妊娠并成功分娩的报道。虽然,成功妊娠也成为评定器官移植是否成功的指标之一,但应该指出的是,女性器官移植受者的妊娠仍然是高风险的。器官移植术后,为预防妊娠期移植物不被排斥还需要继续使用免疫抑制剂,在这种情况下既要确保妊娠成功,又要避免导致畸胎的危险,尽量保证胎儿正常生长发育,另一方面又不能因为妊娠影响孕妇健康及其移植物的存活,一直是移植界和产科共同关注的重要问题。因此,有必要对器官移植术后受者生殖能力的恢复、妊娠时机、母体和胎儿或新生儿存在的风险以及终止妊娠指征等进行研究。第一节概述一、移植术后对男性受者性功能的影响男性器官移植受者的生育能力(fertility)问题应当关注,因为这些受者可能担心长期免疫抑制治疗对生育能力和胎儿的影响。男性器官移植受者术后生育结果与正常人群相似,但对这类人群未像女性器官移植受者一样进行过深入的研究。从有关男性肾移植受者的资料可推测其可能性。如Penen等报告50名男性肾移植受者生育的60名顺产婴儿中2例有先天缺陷。肾移植术后2/3男性性欲增加,性活力也增加,精液质量50%改善,部分可恢复生育能力。性激素检查可发现性腺激素倾向正常,血清睾丸酮(testosterone, T)浓度上升,卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)升高,黄体生成素(luteinizing hormone, LH)高于术前,但比正常低。文献报道肾移植术后半年内其精子活动力(sperm motility)﹑精子的正常形态明显低于正常对照组,而头部缺陷精子又明显多于正常对照组。分析认为,肾移植受者术后半年性功能障碍(sexual dysfunction)虽然已经逐步恢复,但精子质量的恢复还未达到正常水平,术后5~16个月,精子发育才逐渐改善。24个月后,精子活动力和头部缺陷精子明显好转。因此认为男性肾移植术后2年后生育,是较为合适的时机。肾移植术后服用的免疫抑制药及其辅助用药对于男性的生殖能力具有直接的影响。研究表明环孢素A(cyclosporin A, CsA)可损害睾丸酮合成,直接损害睾丸生殖细胞和间质细胞及直接影响下丘脑-垂体-性腺轴;雷帕霉素也会损伤睾丸功能而降低生精能力,即使中断治疗,也只有一半的病人可能出现生精功能的改善[4,5]。文献认为CsA对精子质量的影响与其剂量有关。当CsA剂量≥20mg/kg/d时,可导致生精细胞和间质细胞出现不同程度的变性和坏死,引起睾丸生精能力的下降,从而出现精子活力低下,精子数量减少;当CsA剂量为3mg/kg/d时,精液参数基本正常,认为治疗剂量的CsA对于男性生育力无明显影响。研究表明,终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)男性病人勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED)的发生率为38%~80%,平均约50%,而更多的患者表现出性需求下降及性交次数减少,其发生原因是多因素的,包括其疾病本身的影响如高血压、糖尿病及其所导致的高催乳素血症、性腺功能减退和血管病变会引起器质性勃起功能障碍,而药物副作用和心理压力则会加重勃起功能障碍。抗高血压药物和自主神经病变也影响勃起功能。许多病例报告表明,成功的肾移植后勃起功能会显著改善。其改善的原因认为是由于术后贫血的纠正和睾酮水平的显著提高及其长期透析治疗的心理压力的缓解。然而,肾移植手术本身也可能引起血管性勃起功能障碍。有研究显示,术前勃起功能正常的男性尿毒症者在肾移植术后容易发生勃起功能障碍(ED),而术前ED 的男性尿毒症者在肾移植术后国际勃起功能评分5(IIEF-5评分)则大部分会较术前下降,因为肾移植手术有可能损伤阴茎供血动脉(阴部动脉,髂内动脉的分支)。尤其当移植肾动脉和一侧髂内动脉作端端吻合时,由于可以引起“盆腔肾盗血”,导致球海绵体平滑肌和纤维组织增生减少、白膜结构改变,因此会发生血管性ED,其发生率为10%。若作二次肾移植者,其发生率则上升为65%。这提示为了避免引起术后勃起功能障碍,手术时应选择髂外动脉与移植肾动脉行端侧吻合以避免损伤阴部动脉。采取血管旁路手术和血管重建手术以恢复阴茎供血来纠正肾移植术后引起的血管性ED获得一定的成功,但远期疗效并不理想,多由于血管血栓形成,故未被广泛接受。因此,有研究表明,肾移植术后仍然会有32.2%~50.7%的受者持续存在勃起功能障碍(ED)。对于肾移植ED受者的治疗可以在明确病因诊断的基础上采用心理治疗、睾酮替代治疗、PDE5抑制剂治疗(西地那非等)、PGE1海绵体内注射、负压吸引装置治疗等[6,7]。据美国的国家妊娠登记处(NTPR)资料各种器官移植男性受者移植后生育能力恢复能够成为父亲[8],见表26-1。* 包括双胞胎和三胞胎(Cecka JM, Terasaki PI. Clinical Transplants 2009,103-22)二、移植术后对女性性功能的影响所有类型器官功能衰竭的女性病人,特别是肾脏、肝脏、心脏或肺脏功能衰竭者,常会出现停经(amenorrhe)。女性尿毒症病人常伴有月经紊乱(menstrual disorder)和不孕(infertility),在接受透析治疗的女性患者中只有约25%有月经,提示下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调[9]。肾移植明显改善受者的垂体-卵巢功能(pituitary-ovarian function),使受者升高的雌二醇(estradiol,E2)、催乳素(prolactin,PRL)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)水平在术后1~3个月开始下降,4个月后逐渐正常,从而使其各项激素水平恢复至正常月经周期比例关系,恢复排卵(ovulation)和生育能力。肾移植术后妇女生育能力通常在移植后平均6个月得到恢复。Mattix等随访调查结果表明,约半数绝经前肾移植妇女月经状况恢复正常。成功的肾移植治疗后,内分泌及生殖系统功能可随移植肾功能的改善逐渐恢复正常[10]。肝移植术前,多数患有肝病的育龄女性患者由于肝功能差,常伴有月经异常,如闭经、月经量过少及不规则流血等,90%的肝移植术后妇女在移植术后月经能恢复正常,平均月经恢复正常的时间为10个月。Cundy等[11]回顾了44名因终末期肝病、急性肝衰或恶性肿瘤而行肝移植手术的妇女,48%无子宫切除病史的绝经期前妇女在移植术前有1年以上的闭经史,有继发性闭经的妇女在移植术后10个月内全部恢复月经。De Koning等报道了31名接受肝移植的妇女,在17名绝经期前的病人中,6例在移植术前经期正常,5例为经期不规则,6例为闭经。移植术后17例中的13例于1~28月(中位时间8月)恢复正常月经周期,2例持续存在经期不规则,2例有继发性闭经[12]。这些研究提示绝经期前妇女肝移植术后大多数能恢复月经,而且早期恢复并不少见。因此,如果不希望怀孕,一旦恢复性生活就应采取避孕(contraception)措施。考虑到免疫抑制治疗导致感染的危险性增加,建议这些受者应避免使用宫内节育器。由于目前对于女性器官移植术后受者使用口服避孕药的看法各异,一些移植中心建议使用“屏障式避孕法”(barrier contraception)如安全套、避孕海绵或子宫帽。如果“屏障式避孕法”不满意,即可以合理口服避孕药,但是应使这些女性肝移植受者认识到,口服避孕药在理论上可能引起胆汁淤积或血管栓塞等并发症。目前,除因布-加氏综合征而接受肝移植的受者外,如果肝功能检测正常,许多中心都允许使用口服避孕药,但口服避孕药会增加血液粘稠度、加重高血压、增加药物之间的相互影响。三、移植术后对妊娠的影响肾移植术后受者肾功能正常时,妊娠具有可能性并且能够取得成功。肾移植术后女性妊娠(pregnancy)及生育不会增加排斥反应的危险,但早产和剖宫产的概率较高。1958年Murray在世界上首次报道了肾移植后的妇女妊娠成功,并娩出一活男婴[1],随后各国不断有类似报道。我国黄建刚等人于1983年在国内首次报道了肾移植术后妊娠娩出活婴的病例[13]。世界上首例成功的病例为一名接受其同卵双生姐妹的肾移植的妇女,且没有服用免疫抑制药物。从报告首例接受肾移植后妊娠成功的病例到现在已经过去很多年了,尽管当时《Lancet》杂志对此发表了悲观的评论,但从那以后,接受肾移植的女性病人希望怀孕的梦想变成了现实。事实上,当时很多临床医生反对,而且很多妇女也不同意。最初人们认为妊娠会加重移植肾的负担,导致肾功能减退,并且加速排斥反应发生,不主张妊娠,在移植术的同时常行节育术。当时《柳叶刀》杂志对此进行评论第一句话是:“即使医生有办法处理,但是患有终末期肾病的妇女的妊娠和分娩是非常危险的或者根本就不可能进行。”那时妊娠通常较晚才被诊断,有些到妊娠晚期才知道。甚至报道过1例不可思议的病例,即在该妇女孕期3个月时,毫不知情地做了肾移植手术。幸运的是后来母亲和娩出婴儿情况良好,移植物存活良好。随着外科技术、免疫抑制治疗、产科以及围产期监护水平的不断提高,许多女性终末期肾病病人在肾移植后妊娠,并且成功分娩。据文献统计,目前在全球有超过1.2万接受肾移植的妇女(4/5移植物来自尸肾)进行了1.5 万次妊娠,其中65%~92%的病例有满意的妊娠和分娩。接受功能性移植物的育龄期妇女,其妊娠率已经从2%上升至5%。美国的国家移植妊娠登记处(NTPR)的数据统计了至2009年1月器官移植后妊娠情况(表26-2)[8]。事实上,由于自发流产或手术流产,大约35%的妊娠不会超过头3个月,但在头3个月后,总的妊娠成功率超过90%。* 包括双胞胎和三胞胎(Cecka JM, Terasaki PI., Clinical Transplants, 2009,89-105)尽管肾移植后妊娠相关基础理论认识的深入、病例数的积累和移植临床经验的丰富以及产科护理的改善、得到了很多成功的结果,但是必须考虑到妊娠给母亲带来的巨大风险和后代可能发生的免疫异常和畸形,因此做出妊娠决定前必须慎重[14]。从事物的两方面来看,如从母亲的角度来考虑,妊娠能影响肾移植物的预后和母体发病率,从胎儿的角度来考虑,肾移植物能在短期或长期内影响胎儿的预后。母亲可能出现移植物血流动力学的改变、免疫问题、高血压和(或)先兆子痫、泌尿系感染和进行性的肾损害;胎儿可能出现围产期死亡、早产、宫内发育迟缓、低出生体重、畸形、残疾和免疫问题,现有资料显示,总体胎儿出生缺陷的发生率约为4%~5%[15-17]。通常情况下,如果受孕前移植物功能良好,无高血压或采用最小剂量的降压药时能很好控制血压,24小时蛋白尿<500mg,就能得到良好的妊娠。由于移植后2年内是排斥反应和感染的高发时期,因此移植后2年的时间间隔是非常重要的。关于免疫抑制药物,除了环孢素A(CsA)和他克莫司(TAC)维持治疗水平外,推荐最小量的泼尼松龙(≤15mg/d)加硫唑嘌呤(≤2mg/d)[18]。妊娠期间需要妇产科医师和移植医师密切配合和严密的监护。在此阶段应包括尿路感染和其他病毒性感染的监测,定期检测血清药物浓度,如果需要必须进行迅速和灵活的剂量调整,正确选择抗高血压药物和抗感染药物。必须强调的一点是分娩后也必须进行严格的监测,要特别留意母乳喂养和儿童免疫计划。治疗监测的目标是达到最小的胎儿毒性、良好的母体状况和移植物良好预后之间的平衡。引用Davison很多年前说过的一句话来归纳,作为一次困难的跃迁,接受移植后妇女的妊娠并非没有风险。但在进行困难的跃迁之前,重要的是“跳之前先看好”(“to look before you leap”)[19]。总之言之,接受肾移植的育龄期妇女若希望怀孕,在受孕前应就妊娠的可能性和风险进行咨询。第二节 肾移植术后妊娠对受者的影响基于移植物功能的稳定和排斥反应发生的风险,过去医生要求妇女在移植后2年才能妊娠。然而随着各种新型免疫抑制剂的使用和临床经验的积累,2003年3月美国移植协会(AST)达成共识,认为移植后1年移植物功能稳定,且妊娠前1年未发生排斥反应,那么妊娠将是安全的,此时机体完全康复、不再使用激素、免疫抑制剂药物浓度也比较稳定[20]。虽然早期即恢复生育能力,但是一般建议病人在接受移植2年后再考虑受孕,此时移植肾功能保持稳定,免疫抑制治疗给药可以保持在维持水平,从而成功妊娠和分娩的机会较大。由于妊娠是非常复杂的状态,因此在接受了器官移植的女性会带来更多的问题和矛盾,包括以下方面:①母亲方面:对母亲长期健康和生育能力存在风险;②移植器官方面:与妊娠本身相关的移植器官功能障碍或丧失,还有妊娠期间潜在的药物代谢变化可能增加排斥反应的发生率;③胎儿及新生儿方面:与免疫抑制剂和其它药物相关的潜在致畸风险,不仅可表现为明显的结构缺陷,还可能表现为轻微的发育改变,只有在以后的儿童期或成人期才表现出明显异常[19,21]。目前来看,妊娠会对移植物和受者引起多方面的改变,可能出现移植物血流动力学的改变、免疫学问题、高血压或先兆子痫、泌尿系感染、病毒感染和进行性的肾损害,对于这些常见的问题必须逐一进行分析和处理。(一)移植物血流动力学改变在普通人群中,许多妇女妊娠期间会观察到肾小球滤过率(GFR)增高的情况,其增高幅度和基础的GFR相关。一般在妊娠的最后3个月GFR将逐渐下降至妊娠前水平。妊娠期间所出现的肾小球超滤过状态其发生原因认为是与妊娠期间全身血容量增加有关。作为妊娠的典型症状,肾血流量增加和GFR上升同样也发生于患有慢性肾脏疾病或肾移植后的孕妇。Davison等的研究已经证实妊娠期间的肾小球超滤过是由于血流量增加引起,血液渗透压减少所起的作用不大,肾小球内压增加则不起作用[20,22]。动物实验和人体数学模型间接评估证明在妊娠期间人绒毛膜促性腺激素刺激子宫产生松弛素,使肾小球前小动脉和肾小球后小动脉舒张,从而肾小球血流增加致GFR上升,但是肾小球内压并不增高。与妊娠相关的肾小球超过滤所产生的短期效应可表现为蛋白尿增加。在妊娠后3个月,可见增加的蛋白尿,或者蛋白尿增至非正常的水平(例如从受孕时的平均每24小时0.45g增至妊娠后3个月和分娩时的每24小时1.1g),但蛋白尿会在产后3个月逐渐消退到孕前水平。如果妊娠前3个月出现蛋白尿表明有既往的肾损伤,妊娠期间将会更加恶化,是影响母亲和胎儿预后的危险因素[23,24]。(二)免疫学问题早期认为妊娠会影响母亲的免疫系统从而导致急性排斥反应或移植肾预后长期恶化。目前认为妊娠时处于免疫耐受状态,机体出现具免疫抑制功能淋巴细胞的活动从而导致对胎儿的免疫耐受。另一观点认为是胎儿在母体内处于微嵌合状态,胎儿细胞不仅能出现在母体循环中,在母体的皮肤和肝脏中亦能发现。胎儿细胞移行至母体循环中被认为是妊娠期间诱导和维持免疫耐受的可能的重要机制,也可能是导致硬皮病等自身免疫疾病的致病因素。一方面妊娠期间的特殊免疫状态对同种移植肾具有保护作用,另一方面也存在胎儿产生的抗原刺激激发肾移植物排斥反应的可能。分娩后机体回复至正常免疫监视状态,因此在产后出现急性排斥反应的风险更大。目前的研究观察到急性排斥的发生率在妊娠和产后3个月与那些非妊娠的移植受者并无明显差异。某些研究观察到急性排斥反应的发生率高至14.5%,最近的研究中急性排斥反应的发生率为3%至9%[25]。妊娠期间出现急性排斥反应的危险因素是受孕时的血清肌酐(sCr)处于较高水平以及妊娠时免疫抑制剂药物浓度的不稳定改变。需要注意的是,妊娠期间由于肾小球滤过率(GFR)增加,血清肌酐通常是下降的,如果肾移植后妊娠期间血清肌酐水平上升,则应警惕急性排斥反应的可能,而不能简单地认为是由妊娠所引起[22,26]。诊断急性排斥反应比较困难,需要在超声引导下通过移植肾活检来辨别严重的先兆子痫、再发的肾小球肾炎、小管间质性肾炎、或者急性肾小管坏死。在确诊为急性排斥反应后,大剂量的皮质类固醇激素是治疗的一线药物,在一些对皮质类固醇激素治疗抵抗的急性排斥反应的病例中也可以使用OKT3。Danovitch推荐在分娩时加大使用皮质类固醇剂量(分娩时增至100mg氢化可的松)来预防分娩后急性排斥反应的发生。目前尚无明确证据证明妊娠将影响慢性排斥反应的病程。理论上,妊娠相关的肾小球超过滤可能是一种非免疫的作用因素。大多数研究表明,在那些血清肌酐<133umol/l(1.5mg/dl)的妇女中,妊娠本身对长期的移植物机能和存活并无有害影响。(三)高血压或先兆子痫动脉血压(BP)在怀孕后20周后有增高的趋势,在原来血压正常的妇女也是如此,但分娩后很快回复至原来血压水平。在NTPR提供的数据的基础上,Armenti等发现母亲经药物治疗所致的高血压是导致低出生体重风险增加的一个显著性的妊娠前因素,尤其是那些经环孢素A(CsA)治疗的受者。可能是由于CsA增加了促凝血素和内皮素的产生,促凝血素和内皮素能使血管床的紧张性增加。因此,如果怀孕时发现高血压,在妊娠期间必须进行血压监测。先兆子痫(preeclampsia, PE)是妊娠高血压导致的重要并发症,NTPR的数据显示先兆子痫的发病率在27%~38%之间,且和普通人群妊娠比较,肾移植妇女先兆子痫的发病率呈现4倍增高[26]。在临床上难以区分高血压和先兆子痫,先兆子痫主要见于那些有原发高血压,或后3个月表现为肾功能减退及蛋白尿的慢性排斥反应的受者中。高尿酸血症是先兆子痫的一个最重要的标志,但是对于肾移植的妇女而言,由于使用CsA或TAC治疗所诱导的高尿酸血症见于妊娠的各个阶段,血浆尿酸浓度并不是诊断先兆子痫的一个有用标志。并无有效措施预防先兆子痫。对先兆子痫进行适当的治疗是必需的。α-甲基多巴是控制高血压的首选药物,有效且对胎儿无有害影响。可乐定和钙通道阻滞剂可作为二线药物使用。妊娠期间绝对禁止使用血管紧张素抑制剂,会导致羊水过少,肺发育不全以及由于呼吸衰竭所导致的新生儿死亡[27]。对于高血压急症的病例,静脉注射肼屈嗪是首选,拉贝洛尔是第二选择。如果最后一个月血压还得不到控制,应该住院治疗。若为顽固性难以控制的高血压,则必须进行引产。另外,在一项NTPR的研究中发现,肾移植后多次妊娠并没有增加先兆子痫的发生率,相反在移植后初次妊娠之后的再次妊娠过程中大部分并没有发生先兆子痫,与肾移植术后妊娠中65%合并慢性高血压的情况并不一致[8]。(四)泌尿系感染肾移植妇女妊娠期间最常见的并发症是细菌感染,下尿路感染最为突出,见于19%~40%的病例。在那些原来因慢性肾盂肾炎或输尿管反流引起慢性肾功能衰竭的肾移植受者中尤为显著,这部分受者常发生明显的肾盂肾炎。引起泌尿系感染的危险因素为免疫抑制剂引起的抗感染屏障下降和移植肾解剖位置的改变致肾输尿管尿液返流。由于移植肾是去神经的,尿道感染可表现为无痛,最终恶化,并导致继发的并发症如排斥反应和肾乳头坏死。若受者合并糖尿病,则发生泌尿系感染的机会更大。Davison推荐每月进行一次尿培养[19] 。对无症状的菌尿者,应进行2周的治疗,然后在妊娠剩余时间内预防性服用抗生素。对于急性肾孟肾炎需要进一步积极抗感染治疗,如住院、液体疗法以及按照临床表现严重程度不同采取4至6周的抗生素治疗。考虑到抗生素对于胎儿的影响和肾毒性,必须慎重选择。一般认为青霉素类和头孢菌素类是安全有效的,复方新诺明、呋喃妥因和氨基糖甙类有报道显示有部分禁忌证,四环素类则禁忌使用。(五)病毒及其他感染常见的病毒感染包括巨细胞病毒(CMV)感染、单纯疱疹病毒感染、乙型肝炎病毒感染。CMV感染为肾移植后最常见的病毒感染,最终导致胎儿并发症如早产和低出生体重。如移植后2年后受者再妊娠,就越过了CMV感染的高峰期,因为移植后2年CMV感染率明显低于移植后1年。早期或活动期的CMV感染能通过胎盘传递给胎儿。10%的病例中,先天性的CMV感染伴随围产期死亡,小头或智力发育迟缓,即使一些分娩时看起来正常的儿童,以后也会表现出听力丧失和学习障碍问题[28,29]。Hou建议在妊娠期间每3个月测量一次抗CMV IgG和IgM的滴度[30]。羊水培养对胎儿CMV感染的诊断是必需的。用更昔洛韦或CMV高免疫球蛋白对母亲进行治疗,来预防胎儿CMV疾病的有效性和安全性仍不清楚。据报道更昔洛韦能导致动物出生缺陷。小于20周孕期的单纯疱疹病毒感染常导致流产。如果接近分娩时宫颈培养显示疱疹感染阳性时,则需要进行剖腹产来降低新生儿疱疹病毒感染的风险[31]。当母亲为乙型肝炎病毒表面抗原(HBSAg)阳性时,80%的病例发生母婴传递。婴儿应在12小时内接种乙型肝炎免疫球蛋白,48小时接种乙肝疫苗,第1个月和第6个月各进行一次加强注射,免疫球蛋白和疫苗的联合能保护大于90%的病例。丙型肝炎病毒的垂直传播率较低(<7%)。母亲弓形体病复发后偶尔可见新生儿先天性弓形体病。当抗体滴度增高时应考虑用磺胺嘧啶和乙胺嘧啶或乙酰螺旋霉素治疗。怀孕的肾移植受者应每3个月检查一次弓形体。由于妊娠期间禁止接种疫苗,未有过风疹免疫的妇女应在移植前接种风疹疫苗。(六)移植肾功能预后关于妊娠是否影响同种移植物短期和长期预后这一问题仍有很多争论。大多数研究表明,在那些血清肌酐(SCr)<133umol/l(1.5mg/dl)的移植受者妇女中,妊娠本身对长期的移植物机能和存活并无有害影响。NTPR的资料显示在分娩后2年内,采用CsA、CsA乳剂和TAC治疗的受者中,移植物功能丧失分别为8%、1.8%和10%。大多数的研究都表明至少2项重要的指标对母体移植肾长期预后产生很大的影响:受孕时的SCr水平以及移植与受孕之间的间隔时间。只要受孕时的SCr<133μmol/L(1.5mg/dL),妊娠对移植肾功能便没有损害作用。若SCr>2mg/dL的病人进行妊娠则有进行性肾损害,均需要在产后2年进行透析。研究表明肾移植受者SCr>2.5mg/dL与<1.5mg/dL的受者相比,移植肾功能丧失的风险高3倍,SCr高者在妊娠前、妊娠中和妊娠后的排斥反应发生率均增高,分别为54%,13%和28%,低者分别为33%,2%和5%。至于移植和受孕之间的间隔,从目前的研究中得到的重要结论是移植后和受孕之间理想的间隔为2至5年[6, 32,33]。受者在移植后小于2年受孕更常发生排斥反应和肾功能长期恶化;然而,由于受者年龄变大和随时间而逐渐恶化的肾功能,过长的间隔(>5年)也不利于妊娠,但是随着肾移植受者术后生存时间的延长,也有研究发现,肾移植与受孕时间隔>5年的受者与肾移植与受孕时间隔1.5年~2.5年的受者相比较,肾移植与受孕时间隔大于5年的受者仍能维持稳定的移植肾功能,并没有因为肾移植术后时间较长而增加妊娠相关移植肾功能丧失的风险[34]。总而言之,SCr水平、血压、蛋白尿水平和移植到受孕之间足够长的间隔是预测母体和移植物预后的重要的因素。但Kim等的研究则显示,剖宫产率在移植与受孕时间隔<1年的受者较>1年的受者有所升高,虽然仍可获得良好的妊娠结局,但由于受者此阶段移植肾功能尚未稳定,且有可能发生排斥反应,故应慎重考虑妊娠时机[35]。第三节 肝移植受者术后妊娠问题肝移植术后的生育问题逐渐引起人们的重视,这是提高肝移植受者生活质量的一个重要方面。研究表明,术前月经失调者(如闭经、月经量少、不规则出血等),术后8~9月可恢复正常。肝移植术后性欲也可迅速恢复,应忠告受者注意避孕和避免性传播疾病。1988-1990年美国47%的肝移植受者是女性,其中68%为育龄妇女。这些年轻女性将面临经期和妊娠的问题,特别需要研究的是肝移植术后经期的恢复、生育能力、妊娠期移植肝的危险性(反之亦然)以及免疫抑制导致畸胎的危险性。目前肝移植术后妊娠成功的例数较少,肝移植术后妊娠曾一度被视为禁忌。1978年,Walcott等首先报道了世界第1例肝移植术后足月妊娠成功分娩的病例[36]。Mass报道对82例肝移植女性受者的研究显示,在46岁以下的妇女中,95%能在接受肝移植术后1年之内恢复月经,72%的妇女在肝移植术后能恢复性生活。在24例具备生育能力的研究对象中共有6例在术后获得7次妊娠。这项研究显示,肝移植术后,育龄妇女可能重新获得妊娠机会[37]。有报道认为,其它器官移植,如胰腺移植以及多器官联合移植的受者也能够安全妊娠[38,39]。有关妊娠对移植肝危险性的报道很少。1990年Scantlebury报道17例原位肝移植术5个月到11年后妊娠,妊娠前和妊娠期免疫抑制剂包括CsA,硫唑嘌呤和激素,妊娠后12例移植肝功能无改变,7例分娩前轻至中度肝酶升高,活检证实1例发生急性排斥反应,妊娠后主要问题是高血压、贫血和高胆红素血症。共分娩20个新生儿(其中2例二次分娩,1例分娩双胞胎),13例剖宫产,7例阴道分娩[40]。Jain报道在Pittsburgh大学移植中心的研究中,37例肝移植术后以TAC为免疫抑制剂的受者共分娩49例新生儿,有1例女性产后死于腹主动脉血栓形成,有2例女性分别于术后67个月和40个月死于慢性排斥反应,但并不能将死亡直接归咎于妊娠本身。该研究支持肝移植术后妊娠直接导致的排斥反应和移植物丧失功能发生率较低的观点。目前肝移植术后妊娠成功分娩在全球范围的例数尚少,值得对其进一步研究[41]。Armenti等1998年分析了72例肝移植后共119次妊娠妇女的情况,发现有14%母亲经肝穿活检证实其在妊娠期间发生了排斥反应。截止2000年,美国136例肝移植术后妊娠,共有11例在妊娠期间发生了经肝穿刺活检证实的移植物急性排斥反应[42]。虽然,成功妊娠也成为评定器官移植是否成功的一项指标,但应该指出的是女性肝移植受者的妊娠仍然是高风险的,需要移植和产科组成协调团队对母亲、胎儿和移植物三方面进行严密监护,包括血液化学物质浓度测定和药物水平测试、超声检查、感染的筛查及必要时进行肝活检,若是布-加氏综合征肝移植受者,还需避免妊娠导致的血栓形成。第四节 器官移植术后妊娠的监护和管理(一)移植后妊娠时机器官移植妇女理想的妊娠状况是维持量免疫抑制剂治疗,无排斥反应征象,移植物功能稳定,孕妇的其他致病状况(如高血压、糖尿病)控制良好。那些在妊娠前移植物功能稳定和其它疾病控制良好者,妊娠不会永久性损害移植物的功能。欧洲最佳妊娠指南(European best practice guidelines,EBPG)[43]认为对于育龄期肾移植术后妇女,妊娠时机(pregnancy timing)的选择很重要,在符合以下标准的情况下允许妊娠:①接受尸体器官移植后至少2年(接受活体器官移植后1年),且移植后< 5年内保持良好的一般健康状况;②稳定的肾功能,血清肌酐<177umol/l(2mg/dl),血清肌酐<133umol/l(1.5mg/dl)为最佳;③无急性排斥反应发生,无证据表明有进行性排斥反应;④血压正常或采用最小限量的降压药(只用一种降压药)时血压≤140/90mmHg;⑤蛋白尿小于500mg/24h;⑥同种异体移植肾超声结果正常(无肾盂肾盏扩张);⑦免疫抑制药减少到维持量:泼尼松≤15mg/day,硫唑嘌呤≤2mg/(kg·d),治疗水平的CsA或TAC,吗替麦考酚酯(MMF)和西罗莫司(sirolimus,SRL)禁忌使用(在受孕前6周停用MMF和SRL);⑧移植前接种过风疹病毒疫苗。当前尚无肝移植术后受者考虑妊娠的具体标准,肝移植术后适合妊娠的时间和时机,各移植中心也有不同的认识,可参考肾移植受者术后妊娠的上述标准。普遍认为肝移植后妇女妊娠的时间应在术后2年以上,移植肝功能应处于稳定状态而且受者肝功能正常。多数学者提出,母亲方面应接受由产科医师和肝移植术医师共同组成的治疗小组对其进行避孕和围生期保健指导,确保母亲和胎儿安全;同时把监测孕妇血中免疫抑制剂浓度作为围生期监护的一项重要内容,防止免疫抑制剂血药浓度过低造成移植肝排斥反应,从而对母亲和胎儿产生不良影响[44]。(二)移植后妊娠的方式移植后妊娠方式(means of pregnancy)既可采用自然妊娠(natural pregnancy),也可采用体外受精(in vitro fertilization, IVF)等辅助生育技术,NTPR资料显示,肾移植后自然妊娠的活产率约70%~80%,而IVF结局大部分亦为活产。多胎妊娠在肾移植受者也有较好的结局,有研究表明,其活产率可达88%,且出生后新生儿健康状况良好[8,17,45]。肾移植后双胎妊娠及三胎妊娠均有向NTPR报告的病例,目前NTPR尚未收到过肾移植后妇女有超过三胎妊娠的病例报告[46]。(三)移植后妊娠的监护移植后的妊娠应被认为是高危妊娠,应在产科医生和移植医生监护下进行。妊娠应尽可能早的得到诊断。在符合受孕标准的移植后妇女中,在妊娠前必须做好准备:①了解受者和供者之间的Rh相容性;②乙肝病毒、丙肝病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、弓形体及风疹病毒的检测;③停用血管紧张素抑制剂和加压素Ⅱ受体拮抗剂;④MMF和SRL停药;⑤血糖正常。妊娠开始后,可根据以下方案进行监护:①每天对受者的血压进行监测;②每2周进行1次产前检查,32周以后每周1次产前检查;每2周进行全血细胞计数、血清肌酐和肌酐清除率的测定、血电解质和24小时蛋白尿的测定、CsA和TAC血液浓度的测定、中段尿的显微镜检查和尿细菌培养;③每月胎儿超声检查了解胎儿生长情况和有无畸形;④每3个月检测1次抗巨细胞病毒IgG 和IgM滴度及弓形体;⑤分娩前进行疱疹病毒宫颈培养。由于长期长时间皮质激素治疗使胎膜结缔组织变薄弱容易引起胎膜早破,及其先兆子痫、肾功能减退、胎儿宫内窘迫等因素,早产的发生率为50%。如果母亲和胎儿的状况保持良好,肾功能保持稳定,无急性排斥反应,无产科原因者可等待其足月分娩。(四)移植后终止妊娠的指征肾移植后妊娠的分娩时机取决于肾功能的改变和产科原因,肾功能持续恶化危及移植肾的存活或因产科原因妊娠不宜继续时,应及时终止妊娠(terminating pregnancy)。Murray认为有下列指征之一者必须终止妊娠:①移植肾肌酐清除率在50mL/min以下;②持续有尿蛋白或尿蛋白增加者;③妊娠初、中期,肌酐清除率明显下降者;④泌尿生殖系统严重疾病者;⑤发生排斥反应者[1]。发生下列情况,应果断终止妊娠:①产科原因如重度妊高症、胎儿宫内窘迫、胎膜早破、胎儿畸形、胎死宫内等;②肾功能监测显示严重损害并逐渐加重,危及移植肾的功能和存活。(五)移植后分娩的方式分娩必须在专科中心进行。多数学者认为,足月经阴道分娩(vaginal delivery)是完全可行的,推荐进行阴道分娩,但至少50%的病例需进行剖宫产。虽然移植肾位于髂窝内,但并不影响产道,若无产科原因可自然分娩。在如下情况时可以考虑行剖宫产(cesarean section):①具备标准产科指征时;②长期肾功能衰竭或长期透析,或长期使用皮质激素所造成的骨盆骨营养不良时;③头盆不称或移植肾受压。但是以前的泌尿系手术和(或)腹膜炎,会给子宫下段剖宫产术造成困难。在分娩时,注意监护产妇心血管状态,维持水电解质平衡,观察体温、血压、脉搏变化,严格进行无菌操作,引产、人工破膜、会阴切开等手术操作后使用不损害肾功能的抗生素预防感染,增加皮质类固醇激素用量(分娩时增至100毫克氢化可的松)避免急性排斥反应发生。 肝移植术后妊娠报道较少。分娩期应密切注意阴道分娩的难易程度,预防并发症的发生,适当放宽剖宫产指征。值得注意的是妊娠妇女分娩时体能不足是影响肝移植受者分娩方式的重要原因之一。产后不推荐进行母乳喂养,因为免疫抑制剂能分泌至母乳中。例如,在母亲血液和母乳中进行的CsA测定表明血液/母乳比率为0.84,乳汁中浓度高于血中浓度。这些免疫抑制药物对婴儿的潜在性危害目前并不十分清楚。因此,服用免疫移植剂的病人不鼓励进行母乳喂养,WHO药物和人类授乳工作组推荐瓶哺法人工喂养。由于胎儿免疫系统从母体药物作用影响中恢复的时间尚不清楚,建议婴儿的常规免疫计划应该推迟至出生6个月以后。虽然国外肾移植后妇女有两次或者多次妊娠成功的报道,但根据我国的国情,仍然以一次成功妊娠为好,因此应该考虑产后及时避孕(contraception)。避孕的手段有:①自愿绝育者,可在剖宫产的同时行输卵管结扎术;②亦可采用工具避孕,如放置宫内节育器(但有引起感染的危险,有学者不主张使用)、使用避孕套和宫颈帽;③避孕药可引起或加重高血压及血栓形成,并且能影响免疫系统,一般不主张使用。第五节 免疫抑制药对生育的影响通过对97例男性肾移植受者接受环孢素A(CsA)、他克莫司(TAC)、吗替麦考酚酯(MMF)和/或西罗莫司(SRL)治疗的观察,发现男性肾移植受者生育120次共126个小孩,均无明显异常,这提示接受以上免疫抑制剂治疗对男性受者所生育的胎儿似无明显影响。虽然如此,对于器官移植受者而言,最令人担心的问题仍是移植后生育对胎儿的影响,由于长期使用免疫抑制剂,药物对胎儿的毒性是关注的焦点,免疫抑制剂对胎儿的影响可以是比较明显的畸形,也可以表现为不太明显的缺陷,如免疫学异常和出生后数年才表现出来的认知障碍等等。在早期文献报道中大多数肾移植后妇女妊娠时都是使用皮质类固醇激素和硫唑嘌呤联合免疫抑制治疗,其后则多是采用皮质类固醇激素和CsA联合免疫抑制治疗,在部分病例中曾报道应用皮质类固醇激素、硫唑嘌呤、CsA三者联合治疗,而关于MMF或其它免疫抑制剂则少有使用的报道。抑制排斥反应药物治疗方案的潜在毒性方面的信息来源于实验室和临床数据,评价它们潜在毒性的重要标准是其通过胎盘的能力。考虑到妊娠期孕妇血容量增加等原因,需要适当增加免疫抑制药的剂量[4]。临床上使用可以参考美国FDA(United States FDA妊娠用药分类(pharmaceutical pregnancy categories)中的免疫抑制药分类[2],共分为A,B,C,D和X各级别,A级为无危险性,B级为对人无有危险性的证据,C级为危险性不能排除,D级为有肯定的危险性证据,X级为禁忌使用。免疫抑制剂中没有属于A级的药物。属于B级的有皮质类固醇激素(corticosterocids):强的松(prednisone), 甲基强的松龙(methylprednisolone)和巴利昔单抗(basiliximab, simulect)。属于C级的有环孢素A(cyclosporine A, CsA)、他克莫司(tacrolimus, TAC)、西罗莫司(sirolimus,SRL;rapamycine, 雷帕霉素)、抗CD3单克隆抗体(OKT3)、抗CD25单克隆抗体达克珠单抗(daclizumab, Zenapax)、抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin, ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)、霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)。属于D级的有硫唑嘌呤(azathioprine, Aza, Imuran)虽然在吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)、霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)在上述分类中列为C级但从有限的动物实验和病例观察数据来看,MMF在妊娠时是不安全的,妊娠时应用MMF治疗仍属禁忌,应尝试在受孕前6周停药[17]。FDA的妊娠用药分类并不是选择特定免疫抑制剂的唯一依据。由于其血液药物浓度能被测量,如CsA乳剂和TAC这些药物被优先考虑。考虑到有发生急性排斥反应的危险,目前难以大规模地对免疫抑制剂安全性进行随机性研究。通过对临床资料的回顾性分析发现,人类使用标准免疫抑制剂后的畸胎发生率是有限的。根据美国国立移植妊娠登记处(NTPR)统计,移植后妊娠的结构性畸形发生率大约为4%~5%,与健康孕妇的3%相比,没有明显的统计学差异。(一)皮质类固醇激素短效皮质类固醇激素如泼尼松、泼尼松龙、甲基氢化可的松能够通过胎盘,经母体传至胎儿约为10℅。皮质类固醇激素抑制细胞分裂和细胞因子产生,主要作用于胸腺依赖性淋巴细胞。在使用皮质类固醇激素的妊娠妇女所育胎儿中有胸腺发育不良、肾上腺机能不全以及腭裂和精神发育迟缓的报道。然而,对肾移植后的妊娠妇女进行的流行病学研究表明妊娠时每天小于15mg的剂量不会引起胎儿的并发症,而每天大于20mg的剂量则肯定使母体的感染率增加。尽管如此,对于发生急性排斥反应的受者为了保护移植物,仍然应该使用大剂量的皮质类固醇进行冲击治疗。此外由于长期长时间皮质激素治疗使胎膜结缔组织变薄弱容易引起胎膜早破,从而引起早产[47]。皮质类固醇激素在FDA的妊娠用药分类中属于B类药物,属于没有明显证据对胎儿有危险性的药物。(二)硫唑嘌呤有学者通过放射标记研究表明,硫唑嘌呤(Aza)主要以无活性代谢产物形式通过胎盘(64%~93%),但在未成熟的胎儿肝脏内不能像成人肝脏那样将Aza转化成有活性的代谢物6-巯基嘌呤。Aza在高剂量时(6mg/kg)对动物致畸,主要是骨骼和中枢神经系统畸形;但是在每天≤2mg/kg的剂量时没有观察到致畸性。Aza能导致人淋巴细胞的同源染色体发生暂时性缺口或断裂,但尚不知是否和后代的恶性肿瘤密切相关。由于Aza与生长延迟和胎儿免疫抑制有关系,因此应该在计划怀孕之前至少3个月停用[48]。Aza在FDA的妊娠用药分类中属于D类药物,属于有肯定证据对胎儿有危险性的药物。但是在CsA时代前,接受肾移植的妇女没有其他药物选择来避免妊娠时的排斥反应,容许剂量为≤2mg/(kg·d)。Aza和胎儿剂量相关的骨髓抑制有关,但在母亲白细胞维持在高于7500/ml时,新生儿的白细胞减少很罕见。剂量相关的Aza肝毒性在妊娠时偶尔可见,也曾报道过黄疸和呼吸窘迫综合征等不良反应。(三)环孢素A环孢素A(CsA)在啮齿类动物中不通过胎盘,尽管其通过人类胎盘的能力还有所争议,但在妊娠时胎儿组织和血清中均能发现CsA。CsA抑制B细胞和T淋巴细胞增殖,会损害胎儿T、B和NK细胞的发育和成熟。CsA有肾毒性,能增加肾移植后妊娠妇女肾功能受损的风险;CsA增加了促凝血素和内皮素的产生,促凝血素和内皮素抑制NO产生使血管床的紧张性增加,增加妊娠妇女高血压和先兆子痫的风险。研究表明传统的CsA或CsA微乳剂与致畸性或致突变性无关;然而和宫内发育迟缓和胎儿发育不足有关。NTPR报道456名用CsA治疗的肾移植后妇女所育胎儿中有46%发生低出生体重(<2500g),68名用CsA乳剂治疗组该比例为54%,而用强的松和Aza治疗组该比例为39%[49]。最近Di Paolo等报道对于那些用CsA治疗的女性肾移植受者的婴儿来说,持续暴露于子宫内CsA会损害T、B和NK细胞的发育和成熟,此抑制效应在大部分婴儿出生一年后仍很明显[22]。大约50%用CsA治疗的者在妊娠前表现出高血压,并且高血压发生率在妊娠时上升至62%(CsA)和70%(CsA乳剂),先兆子痫的发生率为27%(CsA)和23%(CsA乳剂)。在妊娠期间应该对于CsA血浓度进行密切的监测,因为分布容积增加,常常降低母体CsA血浓度水平。传统的CsA和CsA微乳剂在FDA的妊娠用药分类中均属于C类药物,属于危险性不能排除的药物。Stanley报道425例肾和肝移植受者妊娠期使用CsA,成功分娩425名新生儿中,畸形(无特异类型)发生率为3%~5%;而2l例胰肾联合移植受者、27例心脏移植受者和3例肺脏移植受者的妊娠无一例出现先天性畸形[50]。 Venkataramanan等[51]检测一位肝移植术后孕妇的脐带血、胎盘和脐带中CsA及其代谢产物的浓度。发现在脐带血、脐带、尤其在胎盘中有相对较高浓度的CsA及其代谢产物。看来胎儿不仅暴露于CsA,而且暴露于CsA的代谢产物。在Ames试验中没有迹象提示CsA具有诱变性,而且也不引起动物染色体异常。尽管无对照研究,但CsA、硫唑嘌呤和强的松均与胎儿宫内发育迟缓有关。最近报道提示服用CsA的孕妇对新生儿免疫功能有损害,但需进一步研究。(四)他克莫司他克莫司(TAC)能通过胎盘进入胎儿循环,也能通过母乳大量进入新生儿。TAC属于大环内酯类抗生素,通过包括神经钙蛋白抑制在内的许多不同机制发挥作用。和CsA相比,妊娠妇女中糖尿病、神经毒性症状(震颤和感觉异常)、腹泻和脱发的发生率更高。与CsA相比,妊娠中应用TAC的经验相对有限。Kainz等报道,育龄期妇女肾移植后妊娠时可继续接受TAC治疗,现有的证据表明,与一般人群或其它免疫抑制剂相比,TAC治疗并不增加畸胎的风险[52]。但与正常人群相比,发生早产和低体重新生儿的比例可能增加。在一项观察21例TAC治疗的肝移植女性受者的27次妊娠研究中,发现36%的新生儿中出现短暂的肾损伤和高钾血症,这可能是由于TAC能穿过胎盘屏障所引起的[53]。最近德国的文献显示在83例接受移植的妇女(53例肝移植和22例肾移植)中,活产为68%,自发性流产为12%,引产为12%,死亡/围产期死亡为3%。59%的新生儿早产(孕期<37周)。在90%的病例中,出生体重和孕龄有关,而畸形发生率和那些由其他免疫抑制剂诱发的相似,NTPR的数据支持此看法。和其他用药法相比,TAC对胎儿宫内发育无严重影响,用其治疗的70%的孕妇有良好的妊娠结局,且致畸率不会增高。在应用TAC的妇女所育婴儿中观察到有高血钾症的显著增加,以及较轻的可逆性肾损害。虽然并无报道母亲接受TAC治疗会导致新生儿出生畸形的增加和生长发育的延迟,但阐述妊娠中使用该类药物为完全无害的文章也很少。鉴于TAC能分泌到乳汁中,因此建议应用TAC治疗的妇女不要哺乳[54]。TAC在FDA的妊娠用药分类中和CsA同属于C类药物。(五)吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯(MMF)是肌苷酸脱氢酶的可逆抑制剂,阻断嘌呤生物合成的从头途径,而嘌呤生物合成是淋巴细胞增殖必需的,其作用机制是抗淋巴细胞增殖作用。动物实验研究表明在应用MMF的大鼠及小鼠,其子代发生畸形。34例无对照的病例报告中,有3例出现严重先天畸形。因此,从有限的动物实验和病例观察数据来看,MMF在妊娠时是不安全的,妊娠时应用MMF治疗仍属禁忌,应尝试在受孕前6周停药[17]。尤其近年来观察到MMF对胎儿及新生儿存在较大致畸风险,因此,MMF与MPA在最新的美国FDA的妊娠用药分类中均属于D类药物,故妊娠期间应禁用[55,56]。欧洲最佳的临床实践指南亦认为MMF和他克莫司(TAC)妊娠期应禁用,准备生育的器官移植术后妇女,应该将MMF改为其它免疫抑制剂,并至少应在换药后6周才能怀孕[43]。而男性移植受者应用MMF治疗的该风险较小,29例应用MMF治疗的男性使妻子受孕,其胎儿未见结构畸形。NTPR报道了9例妊娠中,应用MMF的移植男性受者有5例其胎儿无出生缺陷。(六)单克隆抗体单克隆抗体OKT3是一种很强的免疫抑制剂,其活性大于ATG和ALG,它可以与T细胞受体结合。OKT3是一种能通过胎盘的免疫球蛋白。NTPR曾报道有些应用OKT3治疗急性排斥反应的妇女偶有良好的妊娠结局,但是另外一些发生自发性流产。至少目前观察到在分娩后短期内所育婴儿发育正常。目前对OKT3无安全用药指导方针,OKT3在FDA的妊娠用药分类中属于C类药物,在妊娠和哺乳期间不要使用。(七)其它2006年Guardia首次报道1例肾移植后妊娠妇女使用皮质类固醇、CsA和雷帕霉素三联免疫抑制治疗后顺利经阴道分娩产下1健康女婴,其雷帕霉素初用量为4mg/d,后调整为5mg/d[54]。目前FDA的妊娠用药分类中将雷帕霉素、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)均列为C类药物,在妊娠过程中的使用对于妊娠妇女和胎儿的影响尚不清楚,需待临床上进一步的观察和资料的积累。有关肾及肝移植术后妊娠的报道提示,在宫内暴露于免疫抑制剂的胎儿大多数是正常的。尽管如此,仍应定期接受超声波检查,以监测胎儿生长发育情况。如果可能,应请擅长处理高危妊娠及分娩的产科医师会诊。部分母亲选择母乳喂养,孕期限制免疫抑制治疗对新生儿的危险性与母乳喂养的益处相比,其利弊目前尚不清楚。母乳中的免疫抑制对新生儿的可能危害与母乳喂养自身优点相比哪个更重要,目前还没有定论。美国儿科协会支持服用泼尼松的母亲采用母乳喂养,不支持服用CsA的母亲采用母乳喂养,对Aza和TAC未作说明。但有报道称,不建议在使用Aza时进行母乳喂养,因为即使很小剂量的Aza仍能在乳汁中检测到它的存在。鉴于TAC能分泌到乳汁中,建议应用TAC治疗的妇女不要哺乳[57]。第六节 移植术后妊娠胎儿的预后综合文献报道肾移植术后妊娠中,大约35%的妊娠不能延续超过最初3个月,其中20%的病例为选择性流产,而15%的病例则是由于自发性流产,自发性流产百分比与生活在同一地区的普通人群相类似。延续超过头3个月的妊娠有90%以上的成功率。而在这些妊娠当中,胎儿可能出现围产期死亡、早产、宫内发育迟缓、低出生体重、畸形、残疾和免疫问题,新生儿可能出现神经认知障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、早熟等问题[58,59]。(一)新生儿死亡移植病人的新生儿死亡(neonatal death)发生率高于普通人群。更详细的数据是,新生儿死亡率1980年代美国移植受者为3%,而当时全美新生儿死亡率为1.1%~1.3%,到1990年代分别为2.8%和0.58%;欧洲移植受者新生儿死亡率为3.5%;1965-1980年对西班牙接受移植手术的妇女的一项调查显示新生儿死亡率为10%,围产期死亡率比同一产科病房的普通人群高10倍。Ahlswede根据NTPR资料分析266移植后396次妊娠,受孕与移植间隔的时间短不仅新生儿体重较小,且新生儿死亡率较高[60]。如果间隔时间太长活产率也会较低。所以认为受孕与移植间隔的时间在1~2年较好[61]。(二)早产由于先兆子痫,肾功能减退,胎儿窘迫,胎膜早破的原因,肾移植受者早产(premature)发生率高达40%~60%,而普通人群的早产率仅为5%~15%。接受移植的妇女其分娩的平均孕龄约为36周。早产率和免疫抑制药物的类型无关,与移植和受孕之间的间隔时间也无关。大多数早产分娩为有意进行,当发生高血压不能控制和(或)胎儿不良应激时通常必须产科介入。由于长期应用皮质类固醇使胎膜的结缔组织变薄弱,肾移植后妇女胎膜早破(premature rupture of membranes,PROM)发生率为20%~40%。(三)宫内发育迟缓宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation,IUGR)出现于20%的移植后妊娠中,从而导致低出生体重,比普通人群的发生率高3~4倍。(四)畸形已经报告的胎儿先天畸形(congenital malformation ).类型有多种,如唇腭裂、心脏缺陷、卵圆孔未闭、先天性肾盂积水、腹疝、隐睾、多指/多趾、肺发育不全、爪形手等。已有的数据显示,肾移植后妊娠胎儿出生缺陷的发生率为4%~5%,迄今为止没有特定的畸形模式报道,但仍有待持续观察和分析。最近进行的一项关于CsA暴露后的胎儿结局的Meta分析结果表明,尽管差别无显著性,但暴露组的先天畸形发病率呈现4倍增加。(五)免疫问题接受器官移植的受者在妊娠时服用的免疫抑制剂很容易通过胎盘,从而影响胎儿免疫系统发育。持续暴露于免疫抑制剂如CsA会损害淋巴细胞发育,且其影响延续超过1岁。肾移植后妇女所育胎儿,其总B细胞、CD4+细胞、总T细胞、HLA-DR表达和表达CD5抗原的B细胞亚型均缺乏,直至1岁还低于正常的IgG水平。由于胎儿免疫系统从母体免疫抑制药物作用影响中恢复的时间尚不清楚,因此常规免疫计划应该推迟。至于长期效应,需要长期随访直至孩子进入成年期。国外曾报道一例23岁女性的病例,其母亲是肾移植受者,母亲妊娠时暴露于75mg/d的硫唑嘌呤和5mg/d的强的松,她8岁的时候发生暂时性的四肢强直,16岁时患溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮,在她第1次妊娠的中期发生了胎儿死亡,4个月后的第2次妊娠系统性红斑狼疮复发,在孕龄33周时发生了先兆子痫。孕龄34周时经阴道分娩产下了1个小于孕龄的男性婴儿(体重<2500g),出生后数日该婴儿即出现克雷白杆菌属脑膜炎、感染性休克、凝血功能紊乱和癫痫,需要进行气管插管和胃肠外营养支持,1个月时才出院,8个月时才正常。根据近期的一项较大样本的研究显示,在使用CsA的肾移植后妊娠妇女中,其后代并未出现明显的免疫系统异常病变。(六)其它问题除上述问题以外,根据文献报道,新生儿随访过程中神经认知障碍的发生率为4%,注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)也是一个值得关注的问题,其发生率约为5.2%~11%,不过从观察来看并没有造成学习障碍等负面影响,长期效果仍在继续观察。另外,早熟的发生率为33%[62]。参考文献1.Rizzoni G, Ehrich JH, Broyer M, et al. Successful pregnancies in women on renal replacement therapy: report from the EDTA registry. Nephrol Dial Transplant,1992,7(1):279-12. McKay DB, Josephson M A. Pregnancy after Kidney Transplantation, Clin J Am Soc Nephrol,2008,3: S117-S253. Murray JE, Harrison JH, Merrill JP, et al. Successful pregnancies after human renal transplantation. N Engl J Med,1963,269:341-34. Ghandour FZ, Knauss TC, Hricik DE. Immunosuppressive drugs in pregnancy. Adv Renal Repl Ther,1998,5(1):31-75. Zuber J, Anglicheau D, Elie C, et al. Sirolimus may reduce fertility in male renal transplant recipients. Am J Transplant,2008,8:1471-96. Meyer MM, Norman DJ, Danovitch G. Long-term post-transplant management and complications. In: Danovitch GM, eds. Handbook of Kidney Transplantation. Boston: Little, Brown and Company, 19967. Zhang Y, Guan DL, Ou W, et al. Sildenafil citrate treatment for erectile dysfunction after kidney transplantation. Transplant Proc,2005(37): 2100-3 8. Coscia LA, Constantinescu S, Mortiz MJ, et al. Report form the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): Outcomes of pregnancy after transplantation. In: Cecka JM, Terasaki PI, eds. Clinical Transplants 2009. Los Angeles :,Terasaki Foundation Laboratory,2009,103-229. Kim JH, Chun CJ, Kang CM: Kidney transplantation and menstrual changes. Transplant Proc,1998,30: 3057-910.Mattix KHJ, Tolkoff-Rubin NE, Williams WW, et a1. Reproductive and contraceptive characteristics of premenopausal kidney transplant recipients. Prog Transplant,2003,13(3): 193-611.Cundy TF, O'Grady JG, Williams R. Recovery of menstruation and pregnancy after liver transplantation. Gut,1990,31(3):337-812.De Koning ND, Haagsma EB.Normalization of menstrual pattern after liver transplantation: consequences for contraception.Digestion,1990,46(4): 239-4113. 黄建刚,陈椿,高春章,等. 同种异体肾移植术后妊娠的若干问题(附1例足月分娩报告).中华器官移植杂志,1983,4:26-714.Ali V, Berens PD, Katz AR. Gynecologic and obstetric considerations. Kahan BD, Ponticelli C, eds. Principles and Practice of Renal Transplantation. London: Martin Dunitz,2000,721-6615.Armenti VT, McGrory CH, Cater JR, et al . Pregnancy outcomes in female renal transplant recipients. Transplant Proc,1998, 30(5): 1732-416.Armenti VT, Wilson GA, Radomski JS, et al. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation. Clin Transplant,1999, 13(2): 111-6 17.Armenti VT, Daller JA, Constantinescu S, et al. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation. In: Terasaki PI, eds. Clinical transplants 2006. Los Angeles: Terasaki Foundation Laboratory,2007, 57-7018. Roche Laboratories. Mycophenolate mofetil package insert. Nutley, NJ: Roche Laboratories,200719. Davison JM. Pregnancy in renal allograft recipients: problems prognosis and practicalities. Baillieres Clin Obstet Gynecol,1994,8(3): 501-2520. Davison JM, Milne JEC. Pregnancy and renal transplantation. Br J Urol,1997,80(Suppl 1):29-3221. Jungers P, Chauveau D. Pregnancy in renal disease. Kidney Int, 1997,52(4):871-8522. First MR, Combs CA, Weislttel P, Miodovnik M. Lack of effect of pregnancy on renal allograft survival or function. Transplantation,1995,59(4):472-823. Statta P, Canavese C, Giacchino F, et al. Pregnancy in kidney transplantation: satisfactory outcomes and harsh realities. J Nephrol,2003,16(6):792-80624. Sturgiss SN, Davison JM. Effect of pregnancy on long-term function of renal allografts. Am J Kidney Dis,1992,19(1):167-7225. Di Paolo S, Schena A, Morrone LF et al. Immunologic evaluation during the first year of life of infants born to cyclosporine-treated female kidney transplant recipients: analysis of lymphocyte subpopulation and immunoglobulin serum levels. Transplantation,2000,69(10):2049-5426. Sturgiss SN, Davison JM. Perinatal outcome in renal allograft recipients: prognostic significance of hypertension and renal function before and during pregnancy. Obstet Gynecol,1991,78(4): 573-727. Hanssens M, Keirse MJNC, Vankelecom F, et al. Fetal and neonatal effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors during pregnancy. Obstet Gynecol, 1991,78(1):128-3528. Hagay ZJ, Biran G, Ornoy A, et al. Congenital cyto-megalovirus infection: a long-standing problem still seeking a solution. Am J Obstet Gynecol,1996,174: 241-529. Stagno S, Whitley RJ. Herpes virus infections of pregnancy. Part I: cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med,1985,313(20):1270-430. Hou S. Pregnancy in chronic renal insufficiency and end stage renal disease. Am J Kidney Dis,1999,33:235-5231. Brown ZA, Selke S, Zeh J et al. The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy. N Engl J Med,1997,337(8):509-1532. Armenti VT, Radomski JS, Moritz MJ, et al. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation. Clin Transplant,2000,123-3433. Salmela KT, Kyllonen LEJ, Holmberg C, et al. Impaired renal function after pregnancy in renal transplant recipients. Transplantation,1993,56(6):1372- 5 34. Gaughan WJ, Coscia LA, Dunn SR, et al. National Transplantation Pregnancy Registry: pregnancy outcomes in cyclosporine-treated female kidney recipients with a conventionally recommended vs. a long transplant-to-conception interval. Am J Transplant,2002(2Suppl 3):402 35. Kim HW, Seok HJ, Kim TH, et al. The experience of pregnancy after renal tansplantation: pregnacies even within postoperative 1 year may be tolerable. Transplantation,2008, 85:1412-9 36. Walcott WO, Derick DE, Jolley JJ, et al. Successful pregnancy in a liver transplant patient. Am J Obstet Gynecol,1978,132(3): 340-1 37. Mass K, Quint EH, Punch MR, et a1. Gynecological and reproductive function after liver transplantation. Transplantation,1996,62(4):476-9 38. Jain A, Venkataramanan R, Fung JJ, et a1.Pregnancy after liver transplantation under tacrolimus. Transplantation,1997,64(4):559-6539. Kairaitis LK, Nankivell BJ, Lawrence S, et al. Successful obstetric outcome after simultaneous pancreas and kidney transplantation. Med J Aust,1999,170(8): 368-70 40. Scantlebury V, Gordon R, Tzakis A, et al. Childbearing after liver transplantation. Transplantation,1990,49(2):317-2041. Jain AB,Reyes J,Marcos A, et a1.Pregnancy after liver transplantation with tacrolimus immunusuppression: a single center’s experience update at 13 years. Transplantation,2003,76(5):827-3242. Armenti VT, Constantinescu S, Moritz MJ, et a1.Pregnancy after transplantation. Transplant Rev,2008,22(4):223-40 43. EBPG Expert Group on Renal Transplantation. European Best Practice Guidelines for renal transplantation. Section IV: long-term management of the transplant recipient. IV.10. Pregnancy in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant,2002,17(Suppl 4):50-5 44. Cardonick E,Moritz M,Armenti V,et a1.Pregnancy in patients with organ transplantation:a review.Obstet Gynecol Surv,2004,59(3):214- 22 45. Khan SS, Constantinescu S, Silva P, et al. Pregnancy outcomes in renal transplant recipients on Neoral vs. tacrolimus. JASN,2006,17:562A 46. Coscia LA, Cardonick EH, Moritz MJ, et al. Multiple gestations in female kidney transplant recipients maintained on calcineurin inhibitors. Am J Transplant , 2003, (3 Suppl 5):56347. Beitins IZ, Bayard F, Ancens IG, et al. The transplacental passage of prednisone and prednisolone in pregnancy near term. J Pediatr, 1972, 5(5): 936-45 48. Armenti VT, Moritz MJ, Davison JM. Drug safety in pregnancy following transplantation and immunosuppression. Drug Safety,1998,19(2):219-32 49. Armenti VT, Ahlswede KM, Ahlswede BA, et al. National transplantation registry-out-comes of 154 pregnancies in cyclosporine-treated female kidney transplant recipients. Transplantation,1994,57(4):502-6 50. Stanley CW, Gottlieb R, Zager R, et a1. Developmental well-being in offspring of women receiving cyclosporine post-renal transplant. Transplant Proc, 1999,31(1-2):241-251. Venkataramanan R, Fung JJ, Gartner JC, et a1. Pregnancy after liver transplantation under tacrolimus. Transplantation,1997,64(4):359-65 52. Kainz A, Harabacz L, Cowlrick IS, et al. Analysis of 100 pregnancy outcomes in women treated systemically with tacrolimus. Transplant Int,2000,13(1): 299-300 53. Kainz A, Harabacz I, Cowlrick IS, et al. Review of the course and outcome of 100 pregnancies in 84 women treated with tacrolimus. Transplantation, 2000,70(12):1718-21 54. Guardia O, Rial MC, Casadei D. Pregnancy under sirolimus-based immunosupression. Transplantation, 2006,81(4): 63655. Jankowska I, Oldakowska-Jednyak U, Jabiry-Zieniewicz Z, et al. Absence of teratogenicity of sirolimus used during early pregnancy in a liver transplant recipient. Transplant Proc,2004,36:3232-3 56. Sifontis NM, Coscia LA, Constantinescu S, et al. Pregnancy outcomes in solid organ transplant recipients with exposure to mycophenolate mofetil or sirolimus. Transplantation,2006,82:1698-702 57. Kainz A, Harabacz I, Cowlrick IS, et al. Analysis of 100 pregnancy outcomes in women treated systemically with tacrolimus. Transpl Int, 2000, 13(Suppl 1): S299-300 58. Constantinescu S, Silva P, Khan SS, et al. Outcomes of subsequent pregnancies in female kidney transplant recipients [Abstract 555]. Am J Transplant, 2007,(Suppl 2):292 59. Sifontis NM, Woodfin K, Thoma B, et al. Pregnancy outcomes in renal transplant recipients treated with erythropoietin stimulating agents (ESA) [Abstract 826]. Am J Transplant,2007,(Suppl 2): 361 60. Ahlswede KM, Ahlswede BA, Jarrell BE, et al. Effect of transplant to conception interval on outcomes in pregnancies from 266 female renal transplant recipients. Surg Forum ,1993,44:535 61. Armenti VT, Radomski JS, Moritz MJ, et al. National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): Outcomes of pregnancy after transplantation. In: Cecka JM, Terasaki PI, eds. Clinical transplants 2001, Los Angeles (CA), UCLA Immunogenetics Center 2002,97 62. Lavelanet AF, Coscia LA, Moritz MJ, et al. Long-term follow-up in the offspring of Sandimmune treated female kidney recipients. Am J Transplant,2006,(6 Suppl 2): 164
肝癌肝移植术后预防复发的措施一、移植术后全身化疗肝癌肝移植术后全身性化疗(systemic chemotherapy)的目的在于清除肝外的微小转移灶,预防肝移植术后肝癌复发,尤其对于有血管侵犯的高危肝移植受者。由于缺乏前瞻性的随机对照研究,对于化疗的指征、次数、间隔时间、药物选择尚需进一步研究。目前研究认为符合米兰标准和UCSF标准的肝移植受者术后无需全身化疗,对于进展期肝癌受者肝移植术后化疗可能延长生存期并推迟肿瘤的复发时间[75]。5-FU、顺铂和表柔比星的联合使用可提高肝癌肝移植受者的生存率,近年推出的一些新型化疗药如卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、奥沙利铂(oxaliplatin)、多柔比星脂质体和靶向药物索拉非尼(sorafenib)、贝伐单抗(bevacizumab)和利卡汀(licartin)显示出一定的运用前景[88-92]。α-干扰素(interferon-alpha)联合化疗在预防肿瘤复发方面也有一定的疗效,但应警惕干扰素可能增加急性排斥反应发生率,同时还需注意由于移植术后受者需长期使用免疫抑制剂,对于化疗的耐受性不同,化疗有可能造成肝脏的药物性损伤和丙型肝炎的复发甚至导致死亡,肝癌肝移植术后大约26%~30%的受者最终因不良反应而终止化疗。对于化疗药物的选择,除了检验新药疗效外,还需对联合化疗的方案进行积极探索,根据切除肿瘤组织的体外药敏结果采取个体化全身化疗方案具有良好的应用前景。二、肝癌肝移植术后免疫抑制剂的应用新型免疫抑制药物的层出不穷,使移植受者的长期生存率不断提高,但是由于移植后受者机体免疫系统长期处于抑制状态,易导致肿瘤的复发和转移。目前大量证据表明钙调磷酸酶抑制剂(CNI)与移植术后肿瘤复发密切相关,CNI可以促使体内细胞因子分泌异常。研究发现在荷瘤小鼠模型中环孢素A(CsA)增加血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达,肿瘤肺转移率显著上升。通过对肝癌肝移植受者术后长期随访发现影响肿瘤转移复发的重要因素与抑制排斥反应药物的累积用量密切相关,在移植后3~6个月停用皮质激素,可降低肿瘤的复发率;长期接受激素治疗的肝癌肝移植受者,其复发危险性增加4倍;大多数移植中心认为在不增加急性排斥反应发生的前提下,对肝癌肝移植受者免疫抑制剂应逐渐减量、低浓度维持。西罗莫司(sirolimus,SRL;雷帕霉素, rapamycin)与他可莫司(TAC)分子结构相似,但两者作用机理不同,SRL在体内与哺乳类雷帕霉素靶蛋白(mammalian tagert of rapamycin,mTOR)结合,阻断IL-2、IL-15和CD28/B7共刺激途径激活的mTOR,最终抑制T淋巴细胞由G1期进入S期。SRL同时具有一定的抗肿瘤作用,有研究显示超出米兰标准的肝癌肝移植受者术后使用SRL可以抑制或延迟肿瘤的复发转移、延长患者生存期。SRL的抗肿瘤作用主要来源于下列机制:①抑制肿瘤细胞增殖以及细胞周期从G0期到S期的进展;②促使肿瘤细胞凋亡,这可能与其抑制胰岛素样生长因子-1介导的细胞生长有关;③抑制VEGF mRNA和缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1 alpha,HIF-1α) mRNA的表达,抗血管形成,HIF-1α是与VEGF基因启动子结合并调节VEGF表达的细胞内转录因子。由于SRL抑制血管生成所需的剂量与临床所用剂量是一致的,所以其在肝癌肝移植中可能有着广阔的应用前景。肝癌肝移植术后复发的治疗多中心临床资料显示肝癌肝移植受者肝癌复发中位时间为移植术后8~14个月,大部分在2年之内。肿瘤直径>5cm或组织学低分化的受者复发时间更短,中位时间一般是9个月,也有20%在移植后3年出现复发,这说明需要延长随访时间。据统计53%的复发病灶在肝外,31%为肝外脏器和肝内同时复发,复发灶局限于肝内的仅占16%。肝外转移最多见的器官是肺(43%)和骨(33%),多因素分析显示有无骨转移、复发早晚是影响复发后生存的独立因素。由于处于免疫抑制状态,肝癌肝移植受者肝癌复发后病情进展迅速,1年生存率只有18%,但是如果采取手术、TACE、肺动脉化疗、射频消融、微波、伽玛刀(gamma knife)和中医中药等综合治疗手段,可明显提高受者生存质量,部分受者带瘤生存超过6~24个月。肿瘤病灶能否手术切除也是影响复发后生存的重要因素,当肝、肺和肾上腺转移病灶切除之后,受者5年生存率可达到47%。对于不能手术切除的肝内复发病灶,可采取TACE、PEI和射频治疗,由于移植的肝脏缺乏侧支循环,需注意TACE容易导致肝动脉血栓形成。复发受者应至少每3个月随访1次,主要通过腹、胸部CT和骨扫描来排除其他部位转移。有骨转移的受者治疗重点是减轻疼痛症状,放疗和对病灶进行射频消融是有效的治疗手段;二膦酸盐可以抑制破骨细胞,明显减少病理性骨折的发生率,并具有镇痛的效果。对于不稳定的脊柱移位和病理性骨折可能需要外科治疗。
㈠ 胆瘘胆瘘是肝移植后的主要并发症,可能导致局限性或弥漫性腹膜炎。胆瘘病人可以无症状,但更常见的是表现为发热、腹痛和败血症。胆瘘可发生在胆管吻合口、T管出口处、拔除T管时沿T管窦道外瘘、作为胆管损毁的后果发生在肝内(胆汁湖)或沿肝活检穿刺针道发生。对胆瘘的恰当治疗取决于瘘出部位以及有无肝动脉问题。肝动脉栓塞或狭窄应在处置胆瘘之前纠正。吻合口瘘发生于移植后早期,需要手术纠正。禁忌作CC瘘的直接修补,因为吻合口处动脉血供不良。在RY吻合病人中,应切除肝胆管-空肠吻合口,切除肝管至有活动性毛细血管出血处,再行新的吻合。有时小的局限性的胆瘘,可以通过安置一个暂时性(4~6周)的支架而得到成功治疗。早期发现和修补胆瘘非常重要;持续性的胆瘘将在肝门处形成感染性胆汁瘤。这将影响胆管外科修复的效果,还可能导致邻近肝动脉的假性或真菌性动脉瘤。感染性积液应经穿刺或外科引流;外科修补胆瘘应推迟至感染控制之后。㈡ 吻合性胆瘘吻合性胆瘘几乎仅见于移植后早期;起因于吻合技术缺陷或缺血性裂开。T管自受者胆总管出口处也是胆瘘的常见部位。常见表现是从移植时安放在胆道吻合口后方的闭式吸引管引流出胆汁。如果引流管已拔除,病人最常见的表现是腹腔内脓毒症,有时发生切口胆瘘。对这些病人应采取紧急措施积极诊断和治疗。发生在T管出口处的胆瘘很少需要再手术。通常可以通过再开放T管引流得到成功治疗;如果需要,还可经内镜行括约肌切开或安置支架。我们治疗T管胆瘘的经验是首先重新开放T管外引流;如果T管引流失败,可经内镜经乳头放置10号French 聚乙烯支架管于T管旁,桥接胆瘘区域。支架管通常2~4周后取出;此时大多数瘘可以愈合。如果取出支架管后经T管旁仍有持续瘘出,可以重置支架管4~6周。对明显胆瘘的病人应立即开腹。如果来源不明可行术中胆道造影。同样,可在术中检查肝动脉的通畅情况。对胆瘘诊断不确定的患者,有许多诊断措施可供采用。T管造影是第一步可靠易行的诊断方法。在行CDJ吻合未放外支架的病人,如引流液颜色和质地提示胆瘘,可行胆红素定量确认。如果胆红素定量远高于血清胆红素,则高度怀疑胆瘘。对引流行胆道闪烁显像扫描有助于确认胆瘘。对所有存在胆瘘可能性的病人均应行肝动脉多谱勒超声了解通畅情况。肝动脉栓塞的存在增大了胆瘘的可能性。对确认有胆瘘的病人和高度怀疑但不能确认胆瘘的病人应立即剖腹探查。小的技术问题如T管出口处的渗漏或吻合口缝合处的大裂隙可以一期修补。如果有明显的吻合口裂开则应重作吻合。CDCD吻合应改为CDJ吻合;原作CDJ吻合者,应切除一切无活力的供肝胆管组织并重作吻合。通常也要切除Roux袢的最远端,以减少由于它引起裂开的可能性。对于广泛的肝外胆管毁损;肝内胆管-空肠吻合有可能挽救移植物。对此类病人的传统处置包括广泛引流和紧急再次肝移植。在对胆瘘探查的同时应评估肝动脉和门静脉的通畅情况。吻合区应充分引流并在关腹前取肝活检。如果没有肝动脉栓塞,可以期待移植物长期保有功能。与肝动脉栓塞有关的胆瘘,大多数病人需要再次移植治疗急慢性移植物功能衰竭。㈢ 减体积移植物断面胆瘘临床肝移植的一个重要进展是采用减体积、劈离式及活体供肝移植物的移植方式。与此类移植术式相关的一个特殊的潜在危险是,有发生移植物断面胆瘘并发症的可能。小的、自限性的断面引流并非罕见,然而有临床意义的胆瘘少见。在Heffron报告的100例儿童肝移植中,仅有3例明显的断面渗漏;所有3例均通过缝扎和引流得到成功治疗而无后遗症。在Testa G报告的一组成人-成人肝右叶活体供肝肝移植中,胆道并发症发生率26%(8/30);其中主要是胆瘘,直接与胆管数目和吻合方式有关;断面胆瘘发生率已降低;并且胆道并发症不是导致移植物丢失的主要原因。㈣ 拔除T管后的胆瘘CC吻合病人中,拔除T管后沿T管窦道的胆瘘是最常见的胆道并发症,发生率约10%~20%。为减少此类并发症,一般在肝移植后至少三个月才拔管,以使T管窦道成熟。但即使延迟拔除T管至移植后3~4个月,在拔管后胆汁漏入腹腔也很常见。一系列因素包括T管口径小和窦道未形成(可能因使用激素),均能导致胆瘘失控进入腹腔。如果胆瘘发生,拔管后几分钟内可出现剧烈疼痛,有时还伴低血压。在大多数情况下,胆瘘轻微并自行停止而不会造成严重后果。由于发生这类问题的可能性,在拔管前需要开放静脉通道,病人应卧床观察生命体征2小时。如果拔除T管后出现胆瘘的症状体征,有时可以经未闭合的T管窦道置入小导管以控制胆瘘,同时给予抗生素,导管可经2~3天过程缓慢撤除;还可行ERC置入内支架桥接Oddi括约肌。通常仅置入支架管而不行括约肌切开;约4~6周后大多数这些支架管可以去除。已经证明,在不能经原有窦道安置外引流的病人中,可经内镜置入鼻胆管予以成功治疗胆瘘。除了用于控制瘘出之外,还能经鼻胆管反复行胆道造影了解胆瘘是否已经愈合。因为通常数天内即可愈合,可以期待鼻胆管的留置时间是有限的;因而不必重作内镜或安置内支架管。但是,鼻胆管引流增加了患者的不适,而且有时不能安置在正确位置。在UCLA一组治疗拔T管后胆瘘的研究中,对比了经内镜安置鼻胆管和支架管的效率、安全性和费用:拔管后胆瘘发生率16%(69/442),ERCP失败率5%(3/69);支架管组费用和胆瘘复发率相对较高,因此推荐采用鼻胆管方法。如果这些措施不能奏效,或虽经上述处理腹膜炎的临床表现仍继续发展,则应予手术引流。在大多数病例不必解剖胆管作直接修补。冲洗腹腔和安置闭式吸引引流即已足够。对所有安置了胆汁外引流的病人,应强调要预见到CsA水平的降低。相应的,可能需要额外静脉予以CsA以维持治疗浓度。但在使用FK506的病人中无需加量。在UCLA,拔T管后腹膜炎的早期经验有相当大的差异;1989年以前,约25%的病人在拔管后出现胆汁性腹膜炎体征。其中超过半数需要开腹引流。1989年之后,在拔除T管时采用安置暂时性引流管过渡,几乎消除了所有的胆瘘和继发性腹膜炎。其具体做法是:拔除T管前经T管行胆道造影了解有无任何明显的胆道异常。如果发现任何病理性改变如狭窄或胆汁瘤,即通知手术科室以决定是否延迟拔管。如果胆道造影正常,则经T管置入导丝进入胆道。经导丝拔除T管后,经导丝置入A5 French血管造影导管,将导管尖端1cm安放在胆管旁;然后拔掉导丝。导管接引流袋并固定。此后每隔3~4小时向外拔出1~2cm,直至完全拔除。通常过夜的胆汁引流量超过500ml。该技术适用于超过90%的病人。假如不成功,则要使用鼻胆管。联合使用这些方法,由于拔管后胆瘘而需要手术引流的情况已近乎绝迹。㈣ 胆道梗阻1.吻合性狭窄胆道狭窄可分为吻合性和非吻合性两类。肝移植后吻合性胆道狭窄少见。在UCLA一组病例中,CDCD吻合的狭窄发生率仅0.6%(3/509),而在CDJ吻合中是3.5%(10/283);类似于其它几组大宗病例报告。吻合性狭窄的原因通常是缺血。Northover和Terblanche已经证明了,人类肝外胆管的主要血供来自下方。这种血供在供肝切除时被截断,因此供肝胆管依赖于与受体系统的侧枝循环建立后,自上而下的动脉分枝供应。为了充分利用受体胆管的动脉血供,需在远高于胆囊管以上水平切断胆管,而使血供良好的胆管长度尽可能长,以作CDCD吻合。无论CDCD或是CDJ,都是在胆囊管以上横断供肝胆管,以尽量减少血供不好的胆管的长度。这样做也减少了因供肝胆囊管粘液囊肿而导致胆道梗阻的可能性。在吻合时如果堵塞了胆囊管开口,粘液囊肿即会发生。CDCD吻合后的狭窄发生率,要远低于因胆道意外伤害立即作修补的非移植病人。造成这种差别的因素可能是:①首先可能是胆管修补的平面有差别。胆道外伤水平通常较高;75%在胆囊管水平以上。而肝移植的吻合在较低平面,可获得良好显露来作精确的缝合。特别是,移植时采用的Loup magnification步骤有利于吻合操作的完成。②移植吻合通常无张力。利用两条胆管获得的额外长度足以保证吻合无张力。③第三个因素还与CDJ吻合后狭窄发生率低有关,即没有炎症性疾病;而这一因素通常存在于非移植病人中。④最后,伴随应用免疫抑制剂产生的创伤修复受抑制,可进一步降低狭窄发生的可能性。吻合性狭窄的表现可非常多样,从轻微的肝脏转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶水平升高到明显的移植物失功伴或不伴胆管炎。肝活检表现为胆汁淤积、胆管增生或胆管炎即提示吻合口狭窄的可能。肝活检寻找慢性排斥的证据很重要,因两者可以有相似的表现。在长期梗阻后,超声可以发现肝内胆管扩张。但在移植后早期超声检查不敏感。如上所述,胆道闪烁显像对不能直接进入胆道系统的病例有帮助。如果怀疑胆道梗阻,应对所有病人行经T管、经内镜或经皮穿刺胆道造影。胆道狭窄可用三种方法处理。对狭窄轻微或移植物失功不明显者可试用ursodiol等内科治疗;但大多数病例需要侵入性的手段。对大多数病人,至少在初期,介入放射操作如球囊扩张和安置可弃性支架是成功的。假如内镜或经皮肝穿操作失败,下一步的外科干预可将CC改为RY或重作肝胆管-空肠吻合。肝功能差或肝动脉完全阻塞则应考虑再移植。球囊扩张和支架管已得到成功应用。大多数CDJ吻合狭窄可在开始用经皮肝穿刺扩张和安置支架管。其中金属支架管至少在短期有较高的通畅率;应用于吻合性狭窄优于非吻合性狭窄;但远期效果不佳;往往需要反复应用。Lopez等报告应用可弃性金属支架管治疗此类病人获得更好的效果。Stratta等有应用球囊扩张和支架管治疗获得75%的成功率报告。假如经过所有这些努力移植物失功仍在进展,需要作再次移植。留置内支架造成CDJ吻合口功能性狭窄是此类吻合方法最常见的并发症。采用可吸收缝线固定支架管或放弃任何固定支架管的做法,已经彻底解决了这一问题。2.非吻合性狭窄在文献中肝移植后肝内胆管狭窄引起了广泛关注。在Mayo Clinic连续749例肝移植统计中,非吻合性狭窄发生率为9.6%(23.6 ± 34.2 周);尽管不影响受体存活率,但非吻合性狭窄使移植物丢失率和再移植率显著升高。非吻合性狭窄的原因常常是供肝胆道的缺血性损伤。此类狭窄与肝动脉栓塞有密切关系。其它造成狭窄的可能因素有:ABO血型不符、移植前移植物保存时间过长、冷缺血时间过长、胆管疾病如原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、CMV感染、慢排及T管上臂的慢性刺激。经胆囊底冲洗的灌注液不太可能到达肝内胆树,导致了冷保存期胆管持续浸泡在胆汁中。胆汁是强去污剂,并可能对缺血组织有相当的毒性。因此,此类狭窄还可能因胆管上皮细胞在保存液中暴露不充分所造成。直到90年代初,仍不明了造成不伴肝动脉栓塞的肝内胆管狭窄的原因。Sanchez-Urdazpal及其同事首先阐述了冷缺血时间过长与发生缺血型胆道狭窄的关系。移植物缺血保存时间过长,可通过直接的缺血损伤或再灌注损伤导致胆道狭窄。胆管狭窄,可以是胆管上皮细胞直接受损,或是胆管动脉丛微血管受损的结果。在Mayo Clinic的一组病例中,16.5%(31/188)的移植物发生肝内胆管狭窄而无肝动脉栓塞、慢排、ABO血型不符或是CMV感染的证据。Logistic回归分析表明,缺血时间与狭窄形成有直接联系。在UW液保存11小时的狭窄发生率是10%;这一发生率随时间而增加;13小时是22%,而保存15小时增加到35%。可以在用EuroCollins液保存的移植物中看到同样的关系。相应的狭窄发生率是6.5小时为8%,7.5小时为6%。这一联系也在UCLA的病人中获得确认,只是狭窄发生率较低。用EuroCollins液保存的肝脏没有狭窄发生。但是缺血时间通常不超过8小时。仅有6例(1%)使用UW液保存的移植物发生肝内狭窄而不伴肝动脉栓塞。这些病例的冷缺血时间都在12小时或12小时以上。Omaha小组的研究也肯定了这一联系。因应梅欧医院较高的狭窄发生率,Krom和Sanchez-Urdazpal确定,除非是急诊情况,否则总缺血时间不得超过13小时。在这一原则下进行了超过60例肝移植,平均缺血时间9小时;仅1例(1.7%)发生肝内狭窄。肝动脉栓塞或冷保存损伤导致的肝内胆管狭窄可以没有临床症状而仅在胆道造影时才得到诊断。与肝动脉栓塞有关的狭窄常常伴随明显的移植物失功。临床表现明显的狭窄大多发生在肝门部。胆道造影是分辨这些病变唯一可靠的检查方法。胆瘘时评估肝脏动脉血供的重要性同样适用于肝内胆管狭窄。继发于缺血的狭窄常常是多发的,但孤立的肝内狭窄也可以发生。胆管缺血性损伤的胆道造影发现包括,粘膜不规则、局灶性管腔狭窄伴远端扩张提示梗阻。胆管缺血性损伤可能与肝外胆瘘或肝内胆汁湖有关。对这些狭窄的处理取决于部位、严重性、数目以及肝功能。可供选择的方案包括观察、经内镜或经皮扩张、安置内支架和再次肝移植。无症状节段性狭窄仅伴ALP或γ-GTP升高可以观察而不必立即干预。对肝功能良好的病人,常采用经内镜或经皮狭窄扩张后经内镜置入内支架。单独使用球囊扩张并不可靠;球囊结合短期~中期支架管放置疗效更为持久。处理肝动脉栓塞造成的狭窄有几种选择。可以尝试同期对肝动脉狭窄行血管整形。单独使用ursodiol对狭窄不严重的病例有可能促进胆汁流动通过狭窄处;还可能有助于因多发狭窄正在等待再次移植的病人。因此类狭窄通常在肝门以上,PTC是重要的处置手段。经皮穿刺扩张有很高的初步成功率,但大多数病人需要反复扩张及延长内支架支撑时间。假如移植物失功不断进展,再移植不可避免。采用这种处理,可有高达88%的患者获得持续胆道通畅。但其他作者报道的成功率并没有如此满意。基于这些资料可以认为,如果狭窄不是肝动脉狭窄造成的,经皮穿刺扩张可能取得较好的长期疗效。因金属支架管可能较聚乙烯管保持更长时间的通畅,有人认为使用金属支架管有益于胆道狭窄病人。但是金属管最终也将阻塞,常需要侵袭性操作处理其梗阻。并且已有金属支架管移位导致腹痛、直肠出血、胆囊十二指肠瘘和肠穿孔的报道。 缺血型胆管损伤中肝管分岔处狭窄较常见;分岔处切除和高位胆管空肠吻合对于挽救受体和移植物安全有效。需要指出的是,胆道并发症的非手术处理即使失败,也不影响以后手术并发症的发生率。如果移植物功能不良、患者生活质量恶化或胆管炎复发,应考虑再次移植。辅助性支架管安置有助于病人过渡至寻找到新的供肝。必须强调在患者一般情况极度恶化之前考虑再移植;否则再移植的成功率将打折扣。3.Oddi括约肌功能失调(papillary dyskinesia)Oddi括约肌功能失调是CC吻合后罕见的并发症。1988年Stieber等报告了23例CDCD病人发生供受体胆管广泛扩张而无任何机械性梗阻的证据。这种扩张发生在约5%行CDCD吻合的病人,是此类吻合方式最常见的并发症。如果患者胆道造影没有胆管狭窄证据而表现广泛肝外(或有时肝内)胆管扩张,或者表现出胆道造影剂排空延迟,则应高度怀疑Oddi括约肌功能失调。T管夹管后胆总管广泛扩张伴肝功能水平升高,并且在T管开放后缓解,也足以下诊断。理想情况下,诊断应建立在Oddi括约肌测压的基础上。但是一般不轻易作内镜测压;因为会冒引起医源性胰腺炎的风险。弥漫胆管扩张可能因受体肝切除术导致的Vater壶腹去血管或去神经引起乳头运动障碍造成。导致移植后括约肌功能障碍唯一明确的的危险因素是受体胆总管扩张,提示Oddi括约肌功能失调可能早已存在。这种扩张逐渐发展,伴随隐匿的胆红素和肝脏酶指标的升高。此类病人,许多在开始时被错误地当作排斥反应来治疗。括约肌切开并安置支架管已经成功应用于这些病人。经乳头置入支架管而不作括约肌切开似乎一样有效。大多数患者安置支架管1~3个月都情况良好。在有持续性胆汁淤积或复发性胆管炎的情况下,可能需要将CC改为RY吻合。㈤ 胆汁瘤也许归功于对胆瘘的早期诊断和积极处理,肝外胆汁瘤已相当少见。但是在节段性梗死区域或在胆树曾有广泛缺血性损伤的区域,肝内胆汁瘤仍可能发生。继发于胆汁瘤的感染可能导致脓毒血症并对胆道系统造成进一步的破坏。在腹部超声和CT扫描上肝内外胆汁瘤表现为液体积聚。在术后早期,膈下小的积液很常见。假如没有脓毒血症或移植物失功,这些征象都不足为虑。如果病人有脓毒血症,在超声或CT引导下经皮穿刺吸引可以鉴别积液是胆汁瘤、脓肿、血肿还是腔隙内的腹水。在大多数病例经皮穿刺引流可以奏效;而且经引流导管作对比造影可以了解与胆道的交通情况。如果有交通,就有必要经鼻胆管或经皮穿刺置管单独引流胆道以获得彻底的解决。假如脓毒血症不能迅速缓解,则有必要手术引流。对胆树毁损和肝内胆汁瘤的病人,尽管有再手术行肝内胆管-空肠吻合获得成功的病例报告,再次肝移植往往不能避免。㈥ 其他少见并发症1.胆泥与胆结石形成胆总管结石病是肝移植后少见的并发症。胆管结石常在胆道狭窄的情况下发生,提示胆汁淤积是重要因素。冷缺血时间长和排斥反应可能促进胆泥和胆石形成。已注意到移植后早期肝移植病人的胆汁胆固醇超饱和现象,常在移植后数周缓解。CsA也可能促进胆汁不稳定和增加胆泥形成的危险。口服鹅脱氧胆酸可使部分胆泥病人获得完全缓解治疗移植后胆总管结石病则常需要多次经内镜或经皮路径介入;约半数可经RECP获得确切治疗;因此推荐ERCP为首选方案。往往需要扩张、支架和括约肌切开的组合措施。有时需要行RY或重建RY的手术,尤其是有显著胆管狭窄的时候。2.粘液囊肿粘液囊肿是CC吻合术式的罕见并发症,发生于供肝胆囊管两头均被结扎的情况下。上皮细胞持续的分泌使胆囊管扩张并且自外部压迫肝外胆管。治疗常需要手术和改行RY。3.胆管炎细菌性胆管炎常发生在胆道梗阻或胆道操作造成医源性胆管污染之后。罕见的情况下,CMV感染可以表现为胆管炎。真菌性胆管炎常发生在移植前接受广谱抗生素的免疫抑制病人。对移植后胆管炎患者的处理类似于非移植病人。主要目标是缓解梗阻和分辨导致感染的病原菌并针对性治疗。肝活检可能有助于诊断,特别是由CMV引起的胆管炎;在这些病人中ganciclovir治疗常有效。4.胆道出血肝移植后出现胆道出血症状不常见。但可以发生在PTC或肝活检之后。血凝块可堵塞胆管,导致胆汁淤积和胆管炎。经皮或内镜胆道插管冲洗胆道常有效。持续的胆道出血提示可能肝动脉-胆管瘘;可以通过选择性肝动脉分枝栓塞治疗。然而这往往是权宜之计,再次移植常不能避免。5.胆管过长胆总管-胆总管吻合后发生的胆管梗阻有时见于过长胆管的扭曲。可经T管造影或ERCP获得诊断。可以通过内镜置入支架管伸展胆管纠正梗阻。通常六周后可安全移去支架管,环绕胆管的瘢痕组织常能防止扭曲的复发。如无法安置支架管,须将CC吻合改为RY吻合。